[发明专利]用于治疗认知障碍的5-HT4受体促效剂化合物

说明书

技术领域

本发明涉及特异性5-HT₄受体促效剂化合物用于治疗认知障碍的用途，具体来说涉及这些化合物与其它药剂(明确地说是乙酰胆碱酯酶抑制剂)组合用于治疗阿尔茨海默氏病(Alzheimer′s disease)和其它认知障碍的用途。

背景技术

在全世界范围内，随着预期寿命提高，具有患上痴呆风险的老年人数目迅速增长。根据一些专家所言，阿尔茨海默氏病是老年人中痴呆的最常见病因，占所有病例的50-60％。2008年，仅在美国就有估计520万人正忍受着阿尔茨海默氏病，占65岁以上美国人口的13％。

阿尔茨海默氏病定义为与正常衰老不一致的进行性认知下降和功能状态受损。认为胆碱能系统不足是造成与阿尔茨海默氏病有关的认知症状的主要促因。因此，对于阿尔茨海默氏病的主要药物治疗通过使用乙酰胆碱酯酶抑制剂来使症状适度减轻。这些药剂据信是通过降低乙酰胆碱降解的速率从而使大脑中的乙酰胆碱浓度增加来起作用。

血清素(5-羟基色胺，5-HT)是广泛分布于整个身体内的中枢神经系统和周围神经系统中的神经传递素。已鉴别出血清素受体的至少7种亚型并且血清素与这些不同受体之间的相互作用与多种生理功能有关联。大脑中的血清素能系统(serotonergic system)已显示与认知过程有关。具体来说，已证明5-HT₄受体在记忆增强的神经元机制和动物模型中的认知过程中起作用。5-HT₄受体活化增强乙酰胆碱从胆碱能神经元的释放，因此提供另一种可有利地增加脑内突触处乙酰胆碱浓度的药理学干预的潜在方法(梅耶(Maillet)等人，(2004)，当今阿尔茨海默氏病研究(Current Alzheimer Research)，1：79-85)。此外，已表明一些5-HT₄受体促效剂化合物可用于治疗中枢神经系统病症，包括认知障碍、行为障碍、情绪障碍(例如抑郁症和焦虑症)和自主功能控制障碍。

5-HT₄受体活化还刺激α分泌酶活性，导致可溶性淀粉样前体蛋白α(soluble amyloid precursor protein alpha，sAPPα)(其具有神经营养和神经保护性质)的含量增加，并且还与临床前认知增强有关。β淀粉样蛋白(Aβ)是一种具有39-43个氨基酸的肽，其似乎是阿尔茨海默氏病患者脑中淀粉样蛋白斑块的主要成分。Aβ是在淀粉样前体蛋白经β分泌酶和γ分泌酶裂解后形成。在临床前研究中，5-HT₄受体促效剂诱导的α分泌酶活化以及sAPPα产生使Aβ的含量降低。预期这种Aβ含量降低是有益的。因此，5-HT₄受体促效剂呈现出提供症状益处与疾病改善益处的潜力(莱佐茨(Lezoualc′h)，(2007)实验神经学(Experimental Neurology)，205：325-329)。

迄今为止，尚未批准利用5-HT₄机制用于治疗认知障碍的潜在效用进行的治疗。因此，仍需要利用通过使用5-HT₄受体促效剂所预期的乙酰胆碱浓度增加和其它潜在益处来治疗罹患阿尔茨海默氏病的人的记忆功能障碍。

发明内容

本发明涉及特异性5-HT₄受体促效剂化合物的用途并且涉及特异性5-HT₄受体促效剂化合物与乙酰胆碱酯酶抑制剂组合用于治疗阿尔茨海默氏病或认知障碍的用途。具体来说，本发明涉及5-HT₄受体促效剂化合物与乙酰胆碱酯酶抑制剂的用途，其中各药剂的使用浓度低于其单独使用时可观测到显著作用时的浓度。

5-HT₄受体促效剂1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酸{(1S，3R，5R)-8-[(R)-2-羟基-3-(甲烷磺酰基-甲基-氨基)丙基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}酰胺(1)和其医药学上可接受的盐

揭示于US 7,375,114B2中。化合物1可替代地表示为1，2-二氢-N-[(3-内桥)-8-[(2R)-2-羟基-3-[甲基(甲基磺酰基)氨基]丙基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-1-(1-甲基乙基)-2-氧代-3-喹啉甲酰胺。

5-HT₄受体促效剂4-(4-{[(2-异丙基-1H-苯并咪唑-4-羰基)氨基]甲基}-哌啶-1-基甲基)哌啶-1-甲酸甲酯(2)和其医药学上可接受的盐