[发明专利]TOLL样受体调节剂和疾病的治疗

说明书

相关专利申请的交叉引用

本申请要求享有2009年2月11日提交的美国申请No.61/151,737，的提交日期的优先权，所述申请以引用的方式全文纳入本说明书。

政府权益声明

本文描述的发明是在由国家卫生研究院(National Institutes of Health)批准的基金号为AI056453和AI077989-01的政府支持下做出的。美国政府对本发明享有一定权益。

技术领域

本发明部分地涉及调节Toll样受体功能的分子，和通过将这样的分子给予需要它的受试者从而治疗疾病的方法。

背景技术

Toll样受体(TLR)是存在于各种细胞类型上的模式识别受体，其识别存在于微生物(例如细菌、病毒或真菌)中的特定分子模式(1)。TLR识别脂蛋白(TLR2)、双链RNA(TLR3)、脂多糖(LPS，TLR4)、鞭毛蛋白(TLR5)、单链RNA(TLR7/8)以及细菌或病毒未甲基化的CpGDNA(TLR9)。除了TLR3之外的所有TLR，通过被称作MyD88的衔接蛋白发送信号，引起NFkappaB和相关细胞因子基因活化(2)。

TLR7和8，位于细胞内的内体组件中，识别单链RNA和宿主细胞的不同的合成鸟苷类似物(3，4)。富含鸟嘌呤和尿苷的单链RNA被鉴定为是TLR7的天然配体(5)。此外，已经鉴定了TLR7的一些低分子量激活剂，包括咪唑并喹啉和嘌呤样分子(3，6，7)。在所述嘌呤样分子中，9-苄基-8-羟基-2-(2-甲氧基乙氧基)腺嘌呤(″SM″)已经被鉴定为强效并且特异的TLR7激动剂(8)。已经通过以下方法合成了SM的衍生物：在所述苄基部分上引入醛官能团，并且通过包含肼和N-羟基琥珀酰亚胺的双官能连接分子将该中间体连接至不同的辅助化学实体(9)。与小鼠血清白蛋白(MSA)的缀合使其效能比游离药物提高了10至100倍，并且提高了体内药效动力学。所述MSA缀合物可通过鼻内或气管内给药而递送至呼吸系统。鼻内药物递送在两种传染病的小鼠模型——细菌感染和病毒感染——中被证明是有效的(9)。所述SM中间体还被缀合至一种脂质，二油酰磷脂酰乙醇胺(DOPE)，并且确定所述缀合物具有加强的TLR7激动剂活性(例如，基于2008年2月7日提交的国际专利申请PCT/US2008/001631的，2008年9月25日公布的WO 2008/115319)。

发明内容

本文提供可调节一个或多个toll样受体活性的小分子缀合物(例如，所述缀合物是激动剂和/或拮抗剂)。术语“toll样受体”(TLR)是指结合至病原体相关分子模式(PAMP)并且促进哺乳动物中的免疫应答的受体家族的成员。已知10种哺乳动物TLR，例如TLR1-10。术语“toll样受体激动剂”(TLR激动剂)是指与TLR相互作用并刺激所述受体活性的分子。合成的TLR激动剂是设计为与TLR相互作用并刺激所述受体活性的化合物。TLR激动剂的实例包括TLR-7激动剂、TLR-3激动剂或TLR-9激动剂。术语“toll样受体拮抗剂”(TLR拮抗剂)是指与TLR相互作用并抑制或中和所述受体的信号转导活性的分子。合成的TLR拮抗剂是设计为与TLR相互作用并妨碍所述受体活性的化合物。TLR拮抗剂的实例包括TLR-7拮抗剂、TLR-3拮抗剂或TLR-9拮抗剂。

因此，在一个实施方案中，本文提供具有式I结构的化合物：

或其可药用盐，包括其水合物，其中：

X是N或CR²；

R是-OR¹、-SR¹或-NR^aR^b，

X¹是键或者是-O-、-S-或-NR^c-；

R^c是氢、C1-C10烷基或取代的C1-C10烷基，或者R^c和R¹与氮原子一起可形成杂环或取代的杂环；

R¹是氢、C1-C10烷基、取代的C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、取代的C1-C10烷氧基、C1-C10烷基C1-C10烷氧基、取代的C1-C10烷基C1-C10烷氧基、C5-C10芳基、取代的C5-C10芳基、C5-C9杂环、取代的C5-C9杂环、C3-C9碳环或取代的C3-C9碳环；