[发明专利]用PA-CARD预防和/或治疗癌症的组合物和方法

说明书

相关申请

本申请要求在美国法典第35篇第119款(35U.S.C.§§119)和美国法典第35篇第120款(35U.S.C.§§120)下的对2009年2月20日提交的美国临时申请第61/154,236号和2009年5月19日提交的美国临时申请第61/179,435号的优先权；并且是2008年12月15日提交的美国专利申请第12/314,703号的部分连续案；并且是2006年8月23日提交的美国专利申请第11/508,173号的部分连续案；并且是2005年10月6日提交的美国专利申请第11/244,105号的部分连续案；并且是2006年7月19日提交的美国专利申请第11/488,695号的部分连续案。这些申请的全部内容通过引用完全并入本文。

背景

白血病是骨髓和血液的恶性癌症。白血病的特征为异常血细胞不受控制的积聚，导致正常血细胞功能的抑制，并且在许多情况下导致死亡。据估计在2008年白血病侵袭美国大约44,270新人口。白血病是男性第五大最常见的癌症死因和女性第六大最常见的癌症死因。白血病在20岁以下儿童中引起的死亡比任何其他癌症都多(“Cancer facts and figures 2008(癌症的事实和数字2008)，”Atlanta：American Cancer Society(2008)；Xie Y等人，Cancer 97：2229-35(2003))。某些白血病类型极其难治-例如，急性前髓细胞白血病(APL)是一种罕见但通常致命的疾病，在这种疾病中只有30％的患者响应于标准化学疗法。

许多当前的治疗方式在某种程度上是有效的，但由于缺乏针对癌细胞的特异性而具有显著有害的副作用。开发靶特异性疗法的努力被伊马替尼的成功极大地激励，伊马替尼是称为的高效药物。特异性抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶。慢性髓细胞样白血病(CML)中的染色体易位导致Bcr-Abl酪氨酸激酶的组成性活化，进而导致促进癌症生长的细胞信号传导的活化。视黄酸是参与细胞分化的激素，它与三氧化二砷(As2O3)结合是APL的治疗选择。

然而，耐受性的形成是靶向单攻击点(如激酶)的药物伴随的主要问题，在所述单攻击点，药物的构象特异性结合可被改变。白血病患者耐受性的情况增多将临床医师引至诉诸常规的药物组合疗法实践，从而组合肿瘤特异性药物以产生药物活性的协同作用，以允许使用较小剂量的非特异性药物，并寻找其他的有效治疗。

发明概述

本发明涉及使用细胞毒性肽来杀伤癌症且尤其是白血病和/或卵巢癌的组合物和方法。本发明的一个方面是能够杀伤癌细胞的分离肽，该分离肽包含胱天蛋白酶募集(CARD)样结构域。该分离肽可来源于细菌，且特别是铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)。在一些实施方案中，分离肽是Pa-CARD。在其他实施方案中，分离肽包括SEQ ID NO：27或由SEQ ID NO：27组成。在一些实施方案中，分离肽能够杀伤白血病、纤维肉瘤、卵巢癌和/或乳腺癌的细胞。在其他实施方案中，分离肽被化学修饰以延长或优化其在血流中的半衰期。

本发明还涉及通过使癌细胞与一种或多种蛋白接触来杀伤癌细胞的方法，所述一种或多种蛋白选自由以下组成的组：能够杀伤癌细胞的包含胱天蛋白酶募集(CARD)样结构域的分离肽、Laz、H8-Azu和Azu-H8。在一些实施方案中，癌细胞选自由以下组成的组：白血病细胞、纤维肉瘤细胞、卵巢癌细胞和乳腺癌细胞。这种方法还可包括使所述细胞与能够杀伤癌细胞的一种或多种细胞毒剂接触。这些细胞毒剂可以为，但不限于：顺铂、视黄酸、5′-氮杂-2′-脱氧胞苷和三氧化二砷。在具体的实施方案中，所述方法包括使癌细胞与顺铂接触。在另一实施方案中，癌细胞在与所述一种或多种蛋白大约相同的时间同所述一种或多种细胞毒剂接触。

本发明还涉及包括向患有癌症的哺乳动物患者施用一种或多种蛋白的方法，所述一种或多种蛋白选自由以下组成的组：能够杀伤癌细胞的包含胱天蛋白酶募集(CARD)样结构域的分离肽、Laz、H8-Azu和Azu-H8。在一些实施方案中，癌症选自由以下组成的组：白血病、纤维肉瘤、卵巢癌和乳腺癌。在又一实施方案中，还可以向患者施用能够杀伤癌细胞的一种或多种细胞毒剂。这些细胞毒剂可以包括，但不限于：顺铂、视黄酸、5′-氮杂-2′-脱氧胞苷和三氧化二砷。在又一个实施方案中，向患者施用的另外的细胞毒剂是顺铂。在另一个实施方案中，所述一种或多种细胞毒剂在与所述一种或多种蛋白大约相同的时间施用。