[发明专利]手性α-芳基丙酸衍生物的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种通过高剪切力或冲击力的方式使α-芳基丙酸衍生物去消旋化的方法。

背景技术

对映异构纯的分子的合成具有重要的实际意义，特别是越来越多地以对映异构纯的形式注册的药物化合物。为了得到对映异构纯的物质，结晶是一种吸引人的选择，如Louis Pasteur通过手动分离酒石酸盐的对映结晶所证明的(L.Pasteur，C.R.Hebd.Séanc.Acad.Sci.Paris 1848，26，535)。通过使多余的对映异构体外消旋可以进一步改善结晶分离。结晶和溶液外消旋化的组合产生所谓的总“自发拆分”(spontaneous resolution)(E.Havinga，Biochem.Biophys.Acta 1954，13，171)。为此，将对映异构纯的晶种引入进行外消旋化的透明的过饱和溶液中。这些晶种进一步增大，导致对映异构纯的固体材料的量增加，直到溶液耗尽。为了减小不期望的对映异构体的成核速率，可选地，可以通过搅拌引入许多期望的对映异构体的二次晶核来降低过饱和现象(D.K.Kondepudi，R.J.Kaufman，N.Singh，Science 1990，250，975-977；J.M.McBride，R.L.Carter，Angew.Chem.Int.Ed.1991，30，293)。原则上，所有结晶的手性材料可以在固相中以100％的理论产率转化为期望的对映异构体。但缺点是必须仔细控制结晶条件(诸如温度)从而防止不需要的对映异构体成核。这便为用于外消旋体(诸如本发明的α-芳基丙酸衍生物，其为非甾体类抗炎药的有效成分)的更耐用的拆分方法留有空间。

发明内容

在本发明的上下文中，术语“研磨”(grinding)指的是固体的机械处理，诸如压碎、粉碎或通过摩擦减少至更小的颗粒，例如通过两个硬面或研磨面之间的摩擦。研磨可以通过碾磨、振动、搅拌或超声波来进行，可选地在诸如惰性材料(例如玻璃、陶瓷、石英、钻石、沙子、金属等)珠的颗粒存在下进行。

术语“水解”指的是用于将酯或酰胺分别转化为其取代羧酸和醇或胺的过程。在本发明的上下文中，所述水解可以是本领域普通技术人员已知的诸如采用碱或酸或者通过那些特别适用于除去特定的羧酸保护基团的化学品的反应的任何过程。

术语“不溶”指的是基本不溶于反应混合物的颗粒。基本上不溶表示溶解度低于0.01g.kg^-1，优选地低于0.0001g.kg^-1，最优选地低于0.000001g.kg^-1。

公开了三种氨基酸衍生物在摩擦研磨和近平衡条件下使用结晶的去消旋化，三种氨基酸衍生物即为N-(2-甲基亚苄基)苯基甘氨酰胺(W.L.Noorduin，T.Izumi，A.Millemaggi，M.Leeman，H.Meekes，W.J.P.van Enckevort，R.M.Kellogg，B.Kaptein，E.Vlieg，D.G.Blackmond，J.Am.Chem.Soc.2008，130，1158)、N-(4-氯亚苄基)苯基丙氨酸甲酯(B.Kaptein，W.L.Noorduin，H.Meekes，W.J.P.van Enckevort，R.M.Kellogg，E.Vlieg，Angew.Chem.Int.Ed.2008，47，7226)和天冬氨酸(C.Viedma，J.E.Ortiz，T.de Torres，T.Izumi，D.G.Blackmond，J.Am.Chem.Soc.2008，130，15274)。这是一种非常简单且更可靠的技术能使这些特定产品达到对映异构纯的最终状态。遗憾的是，化合物的团聚行为是无法预料的，因此无法推断出特定化合物的对映异构体是否形成各自的晶体。通常可接受的是外消旋体中出现团聚物的比例仅为5-10％(A.Collet，Enantiomer 1999，4，157，在该文献中列举了对类似估计的确认)。

在本发明的第一方面中，令人惊讶的发现是：在研磨条件下的去消旋化适用于某些化学、电子和形态结构完全不同于之前所公开的氨基酸衍生物的底物(即α-芳基丙酸衍生物)。因此本发明提供了一种用于合成对映体过量(e.e.)为50-99.99％，优选地为90-99.99％的通式(1)的α-芳基丙酸衍生物的方法，