[发明专利]用于微创系统性递送包含TGF-β超家族成员的蛋白质的组合物和方法

说明书

相关申请的交叉参考

本申请要求2009年2月12日提交的美国临时专利申请号61/151,902的优先权和权益，其内容通过引用被并入本文。

背景技术

骨形态发生蛋白(BMPs)属于转化生长因子β(TGF-β)超家族，它控制多组细胞过程和发育过程，如图式形成和组织特化以及促进成体组织中的创伤愈合和修复过程。BMPs最初根据其能力被分离，以诱发骨和软骨形成；然而，它们对其它组织和器官修复的效用现在被广泛认识。

目前为止，用于非局部递送临床上有效剂量的BMP——尤其是在延长的时间段，而不重复施用BMP——的可靠手段已经使熟练的从业者感到困惑。事实上，大多数蛋白质性生物剂的有效递送通常仍然是一个未解决的挑战。尽管在蛋白质技术和药物化学中的进步，但至少有两个问题继续折磨着需要为患者提供关键生理因子的临床医生。

首先，大多数治疗剂的优选施用方式是口服或通过注射。然而，口服给药常常不适于大分子药物如蛋白质，因为它们当中的许多在胃肠道中不稳定，这会损害特定给药方案的功效。而且，当通过常规注射方法施用特定的治疗蛋白或蛋白质性质的剂时，需要频繁、多次注射，因为这些剂可能具有可以忽略的生物利用度。因此，施用药物的最受欢迎和常规的手段会给患者造成大的身体负担并产生与患者管理有关的相当大的给药成本。

因此，需要提供生物学上的活性剂，尤其是大分子，如BMPs和其它蛋白质性大分子生物或药物的替代模式。

发明内容

本发明是基于这样一个发现：通过提供蛋白质溶液，例如，通过血管通路结构(血管进入结构，vascular access strucure)，如——但不限于——中央静脉导管，可以将示例性的骨形态发生蛋白(BMP)——BMP-7非外科手术地和非局部地提供给哺乳动物而没有不良作用。事实上，本发明利用了这样的发现：某些特殊的生理指标在成功施用和递送中是决定性的。如本文所阐明的，通过经血管通路结构如中央静脉路线(central venous line)、中央静脉导管或动静脉瘘等等提供BMP溶液，可以将示例性蛋白——BMP-7安全地提供给遭受可用BMP治疗的病状的人类对象。例如，中央静脉路线可以包括中枢静脉入口导管，其被插入到颈、胸或腹股沟中到达例如，外部或内部颈静脉(颈)、锁骨下静脉(胸)、股静脉(腹股沟)或上腔静脉。优选地，放置血管线路，使其易于到达并且导管入口已充分原位愈合；例如，在其中引入治疗剂的导管注射端布置血管通路端口(血管进入端口，vascular access port)。血管线路可以通过手术或不通过手术放置，然后，其使其愈合，以最小化或避免进入血管的穿刺点处的任何渗漏。如在本文其它地方所说明的，本发明的方面还包括适于微创系统性递送，例如，中央递送的蛋白质制剂，包括制剂参数如pH、赋形剂和/或浓度等等，以及这种制剂的给予速度及通过控制制剂参数和/或给予速度而实现的其有效剂量。

虽然目前蛋白质，如BMPs以及组织形态发生素的TGF-β超家族的其它成员的临床应用限于局部的、手术创伤性植入，以诱发局部骨生长和修复，但临床前研究确认了BMP治疗可能有益的一些系统性疾病状态。这些包括但不限于应用于慢性和急性肾疾病、动脉粥样坏死、肺纤维化、肥胖、糖尿病、癌、眼瘢痕化、肝纤维化、炎性病症和神经系统病症。根据利用本发明治疗这样的疾病，非局部施用BMP-7现在被认为是最佳的方法。而且，本发明还确认：系统性用药(systemic administration)的常规方法，如直接周围注射(例如，通过血管内、皮下或腹膜内施用；还包括利用装有传统注射器针头的注射器进行血管内施用)可能产生不期望的作用——包括在注射部位的异位骨组织和/或纤维组织的形成，和/或定域组织外伤，如例如周边水肿的诱发。如在本文其它地方所说明的，本发明涉及迄今未被描述过的用于生物剂、尤其是蛋白质性大分子，如——但不限于——BMP的微创系统性递送的材料和方法。还应该理解，如本文所考虑的微创系统性递送并不包括口服、肠胃外或局部递送。