[发明专利]吡啶硫基衍生物以及含有该衍生物的具有抗幽门螺杆菌作用的医药组合物

说明书

技术领域

本发明涉及下述通式(I)所示的含有新型的吡啶硫基衍生物或该衍生物的药理学上允许使用的盐的医药组合物。

背景技术

胃炎、胃溃疡、十二指肠溃疡是由于压力(stress)、遗传因素、生活习惯等因素复杂交织在一起而发病的疾病。近年，作为发病因素之一的幽门螺杆菌(H.pylori)受到了关注。自从Warren和Marshall于1983年从胃活组织检查标本中成功地分离并培养了螺旋状的细菌以来，对胃炎、胃溃疡、十二指肠溃疡以及胃癌与该菌的关系进行了积极的研究。其结果是，相对于健康胃中约4％的阳性率，幽门螺杆菌的感染率在慢性胃炎中约为83％、在胃溃疡中约为69％、在十二指肠溃疡中约为92％、在非溃疡性消化不良综合征中约为51％的高的感染率(参照非专利文献1)。此外，幽门螺杆菌感染与胃癌的发生率有强的关联性，WHO的国际癌研究机构于1994年把幽门螺杆菌作为因果关系强的致癌因子。

对于胃炎、胃溃疡、十二指肠溃疡等的治疗，使用抑制胃酸分泌的H2受体拮抗剂、质子泵抑制剂(PPI)等抑制胃酸分泌的药物和粘膜保护药等对症疗法曾经是主流的治疗方法。但是，有报告说使用这些药物虽然可以暂时治愈病变，但如果中止治疗，在一年以内约80％会复发(参照非专利文献1)。另一方面，有报告说如果除去幽门螺杆菌，一年期间的复发率，对于十二指肠溃疡在10％以内，对于胃溃疡也具有明显低的复发率(参照非专利文献2)。于是，同时大量持续给予羟氨苄青霉素、克拉霉素、甲硝唑等抗菌剂与质子泵抑制剂(PPI)一周以上的方法得到了普及。但是，由于抗菌剂的大量给予，也杀掉了肠道内的有用菌。其结果担心可能造成便溏、腹泄、味觉异常、舌炎、口腔炎、肝功能障碍、肝功能异常、出血性肠炎等副作用，此外还担心可能助长耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)的出现。

在这样的背景下，努力开发了仅使用常用量就显示对幽门螺杆菌具有充分抗菌作用并且安全性高的药剂(例如，参照专利文献1～5)。

在临床上，为了发挥与抗生素同等的除去幽门螺杆菌的效果，相对于临床上显示有效性的抗生素等具有的抗幽门螺杆菌活性，需要显示对幽门螺杆菌具有与之同等或更强的活性。即，希望活性比最小抑制浓度(MIC)0.3μg/ml还强。

此外，记载在专利文献6中的环己烷羧酸胍甲酯(guanidinomethyl cyclohexane carboxylic acid ester)衍生物的几个化合物的抗幽门螺杆菌活性的MIC小于1μg/ml。但是，该化合物具有在小肠或血中非常迅速地被降解酶降解的性质。专利文献7所记载的“抗生素或合成的抗菌剂一经给予就代谢分布为经过消化道从肠道吸收到血中的物质以及与粪便一起排泄的物质等，由于药物通过肠道，存在于肠内的很多细菌会遭到灭绝，造成肠内菌群的平衡崩溃，因此必须避免长期持续地给予”。从上述观点出发，具有该性质的化合物是针对肠或血中降解的代谢特性寻求对幽门螺杆菌的选择性而设计的化合物。但是，已知由于个体差异或食物引起肠或血中的代谢酶和肠内细菌的变动，在背景多样的患者中，稳定地保证这样的代谢特性的可能性不大。

目前，作为抗溃疡剂有用的吡啶衍生物(参照专利文献8)、显示对幽门螺杆菌具有抗菌作用的吡啶衍生物(参照专利文献2)以及用于抑制胃酸分泌的吡啶衍生物(参照专利文献9)都是公知的。作为上述吡啶衍生物，虽然2-[{4-(2-羟基乙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲硫基]-1H-苯并咪唑和2-[{4-(3-羟基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲硫基]-1H-苯并咪唑等是在专利文献5中记载在实施例26和实施例34中的作为抗溃疡剂有用的化合物，但没有关于它们的抗溃疡作用的实验数据的记载，此外，也没有任何关于对幽门螺杆菌作用的记载和启示。

此外，本发明者们最终发现了具有极强抗幽门螺杆菌活性的吡啶甲硫基-1H-苯并咪唑衍生物(参照专利文献10)。

在上述情况下，研究了抗溃疡剂、胃酸分泌抑制剂、对幽门螺杆菌具有抗菌作用的吡啶衍生物。但是尽管进行了上述研究的努力，也没有发现有用的化合物。

另一方面，上述的1H-苯并咪唑-2-硫衍生物可通过以硫脲等为原料简便制造得到的2-巯基-1H苯并咪唑类作为原料简便制造得到，但2-巯基甲基-1H-苯并咪唑衍生物必须使用完全不同的合成法，因此目前还没有系统的研究。