[发明专利]速效胰岛素制剂

说明书

本发明涉及重组人胰岛素的速效制剂。

自从80年代初通过基因工程生产胰岛素以来，糖尿病患者受益于人胰岛素而获得治疗。该产品大大地改善了该疗法，因为消除了与使用非人胰岛素(特别是猪胰岛素)相关的免疫学风险。

为了改善糖尿病患者的健康而有待解决的问题之一是，给他们提供胰岛素制剂，所述胰岛素制剂使得能够带来在动力学方面接近通过开始饮食而产生的生理应答的降血糖应答，以便使他们能够不预知其饮食开始时间并且能够在饮食开始时进行胰岛素注射。

现今，承认提供这样的制剂对于尽可能好地处置疾病来说是必不可少的。

通过开发出快速胰岛素类似物，基因工程使得能够提供答复。这些胰岛素在一个或两个氨基酸上进行了改变，以便在皮下注射后更快地分布到血液区室中。Lispro(Lilly)、Novolog(Novo)和Apidra(Aventis)这些胰岛素是稳定的胰岛素溶液，其具有在动力学方面接近通过开始饮食而产生的生理应答的降血糖应答。因此，用这些快速胰岛素类似物治疗的患者不再预知其饮食时间，而是可以在饮食开始时进行胰岛素注射。

快速胰岛素类似物的原理是形成浓度为100IU/mL的六聚体以确保在商业产品中胰岛素的稳定性，而同时有利于在注射后这些六聚体非常快速地解离为单体以便获得快速的作用。

以商业形式配制的人胰岛素不允许获得在动力学方面接近通过开始饮食而产生的生理应答的降血糖应答，因为在使用浓度(100IU/mL)下，在锌和其他赋形剂例如苯酚或甲酚存在下，人胰岛素装配成六聚体的形式，而它在单体或二聚体的形式下才是有活性的。以六聚体的形式来制备人胰岛素，以便在4℃下稳定近2年，因为以单体的形式，人胰岛素具有非常强的进行聚集和随后纤维化的倾向，这使得它丧失其活性。此外，以该聚集形式，它对于患者具有免疫学风险。

六聚体解离为二聚体以及二聚体解离为单体使其作用相比于快速胰岛素类似物而言延迟近20分钟(Brange J.等人，Advanced Drug Delivery Review，35，1999，307-335)。

快速胰岛素类似物的缺点是人胰岛素的一级结构的改变。该改变导致与存在于非常众多的细胞系上的胰岛素受体的相互作用的变化，因为已知胰岛素在机体中的作用不限于其降血糖活性。尽管在该领域中已进行了许多研究，但迄今还不能够确定这些胰岛素类似物是否具有人胰岛素的所有生理学特性。

此外，胰岛素类似物转入到血液中的动力学以及其降低血糖的动力学不是最佳的，并且存在对于这样的制剂的真实需要，所述制剂具有更加短的作用时间以便接近健康患者的动力学。

用在专利申请US200839365中所描述的包含EDTA和柠檬酸的人胰岛素制剂，Biodel公司提出了对于该问题的解决方案。EDTA由于其络合锌原子的能力以及柠檬酸由于其与阳离子部分的相互作用而被描述为使胰岛素六聚体形式去稳定化并因此缩短其作用时间。

然而，这样的制剂具有几个缺点。

首先，注射包含柠檬酸的溶液可能在注射部位处引起疼痛，这实际上已在由Biodel，Business Wire所进行的不同临床研究过程中得到了报道(2008年9月8日)。

另一方面，对于锌原子并不特异的螯合剂例如EDTA的使用可能导致产生副作用。

对于I型和II型糖尿病患者，每天使用快速胰岛素三次，与产品施用相关的疼痛对于病人来说不是可接受的，并且应当绝对避免由于赋形剂而引起的可能的副作用的风险。

因此，对于提供使得能够显著地减少注射的胰岛素(不论其是人胰岛素，还是胰岛素类似物)的作用开始时间的制剂存在有真实且并不满足的需要。

本发明使得能够解决上面所陈述的各种不同的问题，因为本发明尤其使得能够实现以100IU/mL的溶液形式的、pH为6.0-7.8(优选地6.5-7.5)的人胰岛素制剂，所述制剂使得能够在施用后，相对于人胰岛素的商业产品而言加速胰岛素向血液中的转入和/或血糖的降低。

本发明还使得能够显著地减少快速胰岛素类似物制剂的作用开始时间。

本发明在于形成胰岛素与多糖的复合物，所述多糖包含部分地被取代的羧基官能团。

此外，该复合物的形成可以通过胰岛素水溶液和多糖水溶液的简单混合来实现。

本发明还涉及胰岛素与包含部分地被取代的羧基官能团的多糖之间的复合物。

在一个实施方案中，所述胰岛素为人胰岛素。

术语“人胰岛素”是指通过合成或重组获得的胰岛素，其肽序列为人胰岛素的序列，包括等位基因变异体和同系物。