[发明专利]内毒素吸着剂

说明书

技术领域

本发明涉及一种用于从生物流体中除去内毒素的吸着剂，该吸着剂具有不溶于水 的多孔载体以及固定在该载体上的多粘菌素。

背景技术

内毒素为革兰氏阴性细菌的细胞壁中的脂多糖(LPS)，并且通过细胞裂解被释放。 事实上，脂多糖为革兰氏阴性细菌的外细胞膜中最为常见的脂质成分。内毒素为致热 物质，即如果内毒素在例如由微生物引起的中毒过程中到达人体，则受感染的个体会 产生严重的炎症反应并发烧，以及呈现全身性的效应。内毒素在血液循环中存在会导 致免疫细胞不可控的活化，并导致凝血系统不平衡。取决于其浓度，其可导致败血症， 败血症的病征包括(但不限于)高烧、低血压，而在严重的情况下，病征为多器官衰竭。 败血症是一种须非常认真地对待的疾病；患有严重的败血症或败血性休克的人的死亡 率为大约30-60％，这取决于该疾病的严重程度。免疫力受损的病人(例如肝病病人或 化疗中的病人)也易于受到细菌感染，并因此呈现内毒素中毒的症状。

脂多糖分子的结构为三个部分：脂质A形成了朝向该细菌细胞的分子区域；该分 子被脂质A紧固在该革兰氏阴性细菌的外膜中。该LPS分子还具有中部的、被高度保 护的核心区域，其被结合至脂质A。第三和最外部的区域由O-特定多糖(O-抗原)形 成，其结构在各种革兰氏阴性细菌中变化可以很大。毒性效应归因于脂质A，其在细 胞裂解期間首先被释出。

通过使用合适的吸着剂能够从被内毒素污染的生物流体(例如血液或血浆)中除 去内毒素。由此可对患有内毒素中毒或败血症的病人，尤其在体外血液净化(除去法 (apheresis))的范畴中，提供治疗。

除去方法是在体外进行的方法，当中不但除去与病理生理学相关的血液和血浆成 分(例如生物分子如(糖)蛋白、肽、脂质、脂蛋白以及脂多糖)，还除去血液细胞以 及血浆。除去方法一方面能够被用于诊断及治疗的目的，另一方面亦代表着非常有效 的可能性-可用于从健康的人获取足够的量以及足够高纯度的特定血液成分。重大的 意义归因于该治疗性的除去法，因为对于特定的迹象，这经常是药物治疗外非常有效 的备选方案，其同时具有少副作用。因此，在血浆除去方法中，血浆能够被完全地分 离，并被替代溶液取代，或者通过使用吸着剂从其中仅除去特定的成分(例如LDL， 内毒素或免疫球蛋白)，而该血浆随后返回至供体/病人。

为了从被内毒素污染的生物流体(通常为血液或血浆)中除去内毒素，使其与通 常位于吸着设备中的吸着剂紧密地接触。内毒素被结合至该吸着剂的表面，并从该生 物流体中被除去。没有内毒素的生物流体返回至病人。吸着设备位于体外血液回路中 的血液侧，或者位于体外血液净化设备的血浆回路中的滤液侧。与内毒素结合的能力 和速度是是基于吸着剂组合物的性质。

通过吸着剂来与内毒素结合的速度对病人的生存是具决定性的。剩余用来从病人 的血液中除去内毒素的时间是非常短的(＜12个小时)，而在严重的败血症中，则仅有 几个小时。

已经表明了阴离子交换树脂(例如结合至纤维素的DEAE或PEI基团)是非常适 合于与内毒素结合。然而，与体内凝固系统的重要因子(例如蛋白C和蛋白S)不想 要的结合，以及与其相关的凝固问题都是不利的。

通过使用特定的吸着剂，其带有对抗内毒素的固定的抗体，能够避免这些凝固问 题。然而，由于经济上的原因，此种可能的应用是有限的。

在一开始提到的吸着剂的类型已知为非常有用的替代物，其中的多粘菌素分子固 定在不溶于水的多孔载体。

多粘菌素是用于治疗革兰氏阴性细菌感染的抗生素物质。多粘菌素啮合入细胞壁 结构，其提高细胞膜的渗透性，细胞裂解因此而发生。多粘菌素不但与磷脂结合，还 更会以高亲和力与脂多糖(内毒素)结合。由于多粘菌素具有毒害神经和毒害肾脏的 效应，故仅有多粘菌素B和多粘菌素E(粘菌素)具有一定的治疗意义。多粘菌素B 和/或多粘菌素E因此仅适用于口服及外用的治疗形式。由于其毒性效应，其不适用于 内毒素中毒或败血症的以非经口服的、全身性的治疗。

然而，已被证实以共价的形式将多粘菌素(特别是多粘菌素B)绑定至不溶于水 的载体并使用已涂布多粘菌素B的载体作为吸着剂以从被污染的生物流体中除去内毒 素是有好处的。