[发明专利]包含外消旋氨基蝶呤的药物组合物

说明书

技术领域

本发明提供包含外消旋氨基蝶呤或其药学上可接受的盐的药物组合物。本发明还提 供治疗患者疾病的方法，包括以治疗有效量的外消旋氨基蝶呤或其药学上可接受的盐进行 给药。更具体地，本发明提供治疗至少由二氢叶酸还原酶的活性调节的疾病的方法，例如 癌症和炎症性疾病，其中该方法包括以治疗有效量的外消旋氨基蝶呤或其药学上可接受盐 对有需要的患者进行给药。

本发明受政府资助，从国家卫生研究院获补助金1R43AI068282，3R43AI068282-01S1， 3R43AI068282-S2，5R43AR056547。政府对本发明享有某些权利。

背景技术

对映体(对映异构体)是彼此互为镜像、不能重叠的两个立体异构体之一，如一个 人的左手和右手互为镜像而不能重叠一样。对映体具有基本相同的物理(除它们对平面偏 振光的旋转能力，等量但方向相反)和化学(除手性环境)性能。等量光学活性异构体与 其对映体的混合物是外消旋体，对平面偏振光的净旋转为零。

很多药物分子都是手性的，其生产涉及的合成化学反应常生成外消旋体。然而，由 于许多生物分子都是手性的，两种对映体对生物体(包括人类)上的外消旋体产生显著不 同的效果。对外消旋体的对映体之间或单独的对映体与其外消旋组合之间在生物效应上的 差异(如有的话)进行预测是极其困难的，可能包括无差异、不同的药代动力学、定量或 定性不同药理学或毒理学效应。

例如，外消旋体的两种对映体具有相似的生物活性，包括：多巴酚丁胺的两种对映 体都是正性肌力药；布洛芬的两种对映体都是消炎药；华法令阻凝剂和苯丙香豆醇的两种 对映体都是抗凝血剂；布比卡因的对映体均可产生局部麻醉。

或者，外消旋体的一种对映体具有生物活性而另一种对映体不具有的生物活性，包 括：喹诺酮类(例如，l-普萘洛尔是一种β-阻断剂，而d-普萘洛尔却不是)和β-内酰胺类 抗生素的对映体。

在其它一些例子中，外消旋体中每个对映体具有完全不同的活性，包括：外消旋索 他诺尔，其中d-索他诺尔是一种III型抗心律失常药，l-索他诺尔是一种β-阻断剂。这些例 子中，还有对映体有毒，对外消旋体的理想活性不起作用的情况。例如，粒细胞减少症与 左旋多巴的右旋体有关；呕吐由左旋咪唑的右旋体引起的；当去除外消旋肉碱中的右旋体 后，将观察不到重症肌无力症状。

由于外消旋体中对映体对生物具有不同药理学效应，人们希望开发基本只生产单一 对映体的药物制备方法。该方法的一个缺点是：与生产相同的外消旋体的方法相比，生产 基本单一对映体的方法成本更高。

但是选择开发一种外消旋体药物，相对于生产外消旋体药物的基本以纯态存在的一 种对映体，可减少批准后的制备成本，在前置审批阶段，该说法被与开发外消旋体药物增 加的监管负担相关的更高的成本所反驳。外消旋体增加的监管负担来自额外的测试，制备 控制中的开发要求，药理学和毒理学的评估，代谢与分布特征和临床的评估。

公开了“氨基蝶呤[54-62-6]氮-[4-[[(2，4-二氨基-6-蝶啶)甲基]氨基]苯甲酰]-左旋-谷 氨酸”(The Merck Index，13^th Edition，Merck & Co.，Inc.，Whitehouse Station，NJ 2001，83页)， 并且在本领域中作为L对映体使用。根据默克索引(The Merck Index)，氨基蝶呤是“由 2，4，5，6-四氨基嘧啶硫酸盐，2，3-二溴丙醛和对氨基苯甲酰谷氨酸(Seeger et al.，J.Am.Chem. Soc.69，2567(1947)制备；由6-溴甲基-2，4-二氨基蝶啶溴化氢(Piper，Montgomery，J. Heterocycl.Chem.11，279(1974))制备”。因此，本领域使用的术语“氨基蝶呤”指的是L 对映体。

因此如果将药物作为外消旋体开发，同时避免许多额外的测试和与开发单一对映体 有关的开发成本，将具有显著的优点。如果与对理想的生物效应起主要作用的对映体相比， 外消旋体(即对映体的组合)具有额外有利的生物性能，这将是外消旋体的另一个优点。 氨基蝶呤或氮-[4-[[(2，4-二氨基-6-蝶啶)甲基]氨基]苯甲酰]-左旋-谷氨酸，是一种对治疗人类 和动物的各种疾病很有用的有效抗叶酸剂。它具有光学活性，具有单一的手性中心。

发明内容