[发明专利]包含一种或多种富马酸酯的药用组合物

说明书

发明领域

本发明涉及包含一种或多种富马酸酯的药用控释或缓释组合物。

发明背景

银屑病是一种具有高百分比的遗传倾向的慢性皮肤病。该病在急性加重与完全停滞期之间波动。银屑病患者可能因为该病的外部特征而严重残疾。这影响生活的各个方面，例如职业生涯以及个人和私人的生活。

迄今为止有效的治疗可能有限，特别是对于中度至重度银屑病的患者，许多治疗只提供暂时和短期的改善，和/或伴有严重的副作用。因为银屑病具有高复发率，所以大多数患者不得不接受长期治疗。

富马酸酯已被用于治疗中度至重度银屑病超过30年。1994年富马酸二甲酯和富马酸单乙酯盐的确定混合物在德国获得批准-Fumaderminitial/Fumaderm一种Fumaderm肠溶片剂包含下列活性成分：富马酸二甲酯120mg；富马酸氢乙酯，钙盐87mg；富马酸氢乙酯，镁盐5mg；富马酸氢乙酯，锌盐3mg，和下列其它成分：交联羧甲基纤维素钠、滑石粉、硬脂酸镁、着色剂E 171和E 132、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯-共聚物(1∶1)、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯-共聚物(1∶1)、Macrogol(聚乙二醇)6000、西甲硅油、聚乙烯吡咯烷酮、柠檬酸三乙酯、微晶纤维素、高分散二氧化硅[Summary of Product Characteristics(产物特征的概述)，Fumaderm2009年1月版]。至今在德国用于银屑病全身治疗的所有处方中，Fumaderm占约66％。但是，高发率的副作用，如胃肠道副作用，导致一些患者在治疗早期停药。考虑胃肠道副作用和潮红可至少部分地解释为处方制剂的立即释放特性引起肠道的局部高浓度。

富马酸酯，如富马酸二甲酯，可经受降解和水解。例如，已知富马酸二甲酯在碱性/弱酸性环境比在更酸性的环境中更容易水解(Litjens et al，“In vitro pharmacokinetics of anti-psoriatic fumaric acid esters(抗银屑病富马酸酯的体外药代动力学)”，BMC Pharmacology 2004，4：22)。因此，富马酸二甲酯被认为在小肠比在胃腔中更容易水解。除了上文描述的pH作用之外，认为脂肪酶也促成富马酸酯的水解。

本发明人期望可通过给予设计为以控制的方式，即与市售获得的产品相比以延长、缓慢和/或延迟的方式递送活性物质的药用组合物获得改善的治疗方案。

发明目的

本发明实施方案的目的是提供API的控释或缓释以提供比市售获得的制剂改善的耐受性。在一个实施方案中，依据本发明的组合物是溶蚀骨架系统，因此预期在胃肠道内API对水解和酶的暴露最小，从而减轻API的降解。

本发明的实施方案的又一个目的是提供包含富马酸酯作为活性物质的控释或缓释药物制剂，其中控制释放组合物导致GI(胃肠道)相关副作用减少和/或潮红减少和/或其中可获得与例如现有技术Fumaderm制剂相比减小的易变性，和/或可获得与例如现有技术Fumaderm制剂相比足够的相对生物利用度，和/或可获得与例如现有技术Fumaderm制剂相比增加的相对生物利用度。

发明概述

本发明人已发现，在一个实施方案中，依据本发明的体外释放的组合物可产生有利的药代动力学特性。在另一个实施方案中，实现有利的耐受性(如较少的副作用)。

因此，在第一方个面，本发明涉及包含一种或多种选自富马酸的二-(C₁-C₅)烷基酯和富马酸的单-(C₁-C₅)烷基酯的富马酸酯，或其药学上可接受的盐作为活性物质的药用组合物，其中富马酸酯的释放-当经受在试验的前2小时用0.1N盐酸作为溶出介质(dissolution medium)，然后用0.05M磷酸盐缓冲液pH 6.8作为溶出介质的体外溶出试验时-如下：

在试验开始后的前2小时内释放包含在制剂中的富马酸酯约0％w/w-约60％w/w，和/或

在试验开始后的前3小时内释放包含在制剂中的富马酸酯总量约75％w/w-约100％w/w，如约75％w/w-约95％w/w。