[发明专利]含有4,6-二氯-1H-吲哚-2-羧酸衍生物或其盐作为有效成分的视神经损伤的预防或治疗剂

说明书

技术领域

本发明涉及一种含有4，6-二氯-1H-吲哚-2-羧酸衍生物或其盐中的至少一种作为有效成分的视神经损伤的预防或治疗剂、视网膜神经细胞死亡的抑制剂、或神经丝轻链的表达量恢复剂。

背景技术

视网膜是由内界膜、神经纤维层、神经节细胞层、内丛状层、内颗粒层、外丛状层、外颗粒层、外界膜、感光细胞层及视网膜色素上皮层10层构成的、厚度0.1～0.5mm的组织，其中存在视细胞、双极细胞、神经节细胞、水平细胞及无长突细胞等视网膜神经细胞。

视网膜神经细胞在将光刺激转换为电信号、向大脑传送的视觉信息的接收和传送中发挥重要的作用。

关于该传送机制，详细而言，为从眼睛进入的视觉信息被视细胞电信号化，经由水平细胞、双极细胞及/或无长突细胞后被传送到神经节细胞。然后，该电信号经由包括神经节细胞的轴突在内的视神经纤维束即视神经被传送至大脑。

另外，视神经由于各种原因受到损伤时，视神经的恒常性变得不能维持，妨碍视觉信息向大脑传送，产生失明、视野狭窄等视野损伤。

考虑损伤视神经的原因有很多种，但作为主要原因，可以举出1)眼压上升、2)视网膜血流循环障碍·视网膜缺血、3)兴奋性氨基酸上升等，考虑由于伴随着上述病理状况的谷氨酸信号级联的活化或视网膜神经节细胞的轴突损伤及基于它们的视网膜神经细胞的凋亡，视神经被损伤。

因此，考虑下述药物作为视神经损伤及伴随着视神经损伤的眼部疾病的预防或治疗剂是有用的，现在正在进行各种研究，所述药物是通过阻断谷氨酸信号级联的一部分、抑制视网膜神经细胞的凋亡、保护视网膜神经细胞的药物，即，谷氨酸神经毒性抑制剂、N-甲基-D-天冬氨酸(以下也称作“NMDA”)受体阻断剂、一氧化氮合成抑制剂等。

例如，专利文献1中公开了含有作为β阻断剂之一的尼普洛尔作为有效成分的视网膜神经细胞保护剂；专利文献2中公开了含有白介素-1受体拮抗蛋白作为有效成分的视神经节细胞保护剂；专利文献3中公开了含有布那唑嗪等α1受体阻断剂作为有效成分的视神经节细胞保护剂；专利文献4中公开了以含氟前列腺素F2α衍生物作为有效成分的视网膜神经细胞保护剂；专利文献5中公开了以吲唑衍生物作为有效成分的视网膜神经细胞保护剂。

另外，作为伴随着视神经损伤的代表性的眼部疾病，可以举出青光眼、青光眼性视野狭窄、青光眼性视神经萎缩、青光眼性视神经症、视网膜中心动脉阻塞症、视网膜分支动脉阻塞症、视网膜中心静脉阻塞症、视网膜分支静脉阻塞症、糖尿病性视网膜症、黄斑变性(萎缩型老年黄斑变性、渗出型老年黄斑变性等老年黄斑变性)、视网膜色素变性症、早产儿视网膜病变、视网膜脱落、视网膜色素上皮脱落、Leber氏病、缺血性视神经症等青光眼性疾病、视网膜疾病、缺血性损伤等。

另一方面，作为兴奋性氨基酸的拮抗剂，所述兴奋性氨基酸的拮抗剂作为阿尔茨海默病、亨廷顿病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症等的治疗剂有用，专利文献1及专利文献2中记载了作为4，6-二氯-1H-吲哚-2-羧酸衍生物或其盐之一的(E)-4，6-二氯-3-(3-氧代-3-(苯氨基)-1-丙烯基)-1H-吲哚-2-甲酸一钠盐(GV-150526A)。

另外，作为NMDA的拮抗剂，所述NMDA的拮抗剂作为阿尔茨海默病、亨廷顿病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症等的治疗剂有用，专利文献3中记载了作为4，6-二氯-1H-吲哚-2-羧酸衍生物或其盐之一的(E)-4，6-二氯-3-(3-氧代-3-(苯氨基)-1-丙烯基)-1H-吲哚-2-甲酸一钠盐(GV-196771A)。

进而，专利文献4中记载了4，6-二氯-1H-吲哚-2-羧酸衍生物或其盐具有鞘氨醇-1-磷酸酯(以下也称作“S1P”)受体激动及/或拮抗活性，是作为青光眼、干眼症、血管新生、心脏血管疾病等治疗剂有用的吲哚衍生物。

但是，任何专利文献中对于4，6-二氯-1H-吲哚-2-羧酸衍生物或其盐的视神经损伤的预防或治疗效果均没有明确且具体地记载。

专利文献1：日本特开平6-49027号公报

专利文献2：国际公开93/21153号说明书

专利文献3：国际公开95/10517号说明书

专利文献4：国际公开2007/112322号说明书

发明内容

发现作为视神经损伤的预防或治疗剂、视网膜神经细胞死亡的抑制剂、或神经丝轻链的表达量恢复剂有用的化合物、特别是发现通过口服给药或眼局部给药表现该药理效果的化合物是非常有兴趣的课题。