[发明专利]包含抗原虫药三嗪类和驱肠虫药环缩酚酸肽类的油基制剂

说明书

本发明涉及一种油基制剂，其包含具有抗寄生原生动物活性的三嗪和驱肠虫药环缩酚酸肽，其中该制剂特别适于动物口服给药所述活性成分组合。

三嗪类，特别是托曲珠利(Toltrazuril)和泊那珠利(Ponzazuril)，和它们对抗寄生原生动物例如球虫的活性由一系列出版物是已知的，特别地参见 DE-OS 27 18 799, DE-OS 24 137 22, EP-A 116 175, EP-A 1 246 624, EP-A 1 140 102, EP-A 1 311 491 和WO 2008/145281。WO 99/62519公开了托曲珠利-砜(泊那珠利)的半固体含水制剂。

环缩酚酸肽类(cyclische Depsipeptide)及其杀体内寄生虫(endoparasitizide)活性是已知的：恩镰孢菌素及其它18元环缩酚酸肽类(EP-A 644 883, EP-A 658 551, EP-A 669 343, WO 95/27498)；24元环缩酚酸肽类(EP-A 626 376, EP-A 626 375, EP 787 141, EP-A 903 347, EP-A 973 756, WO 98/55469, WO 99/47506, WO 00/14079, WO 98/37088, WO 99/67281)；具有12个环原子的环缩酚酸肽类(EP-A 664 297)。环八缩酚酸肽类比如PF1022和Emodepsid及其抗体内寄生虫(例如，抗肠道线虫类和组织线虫类)的活性也是已知的，参见例如 EP-A 382 173, EP-A 634 408。关于缩酚酸肽类，特别是Emodepsid，可以进一步提及下述文献：EP 662 326，EP-A 1 259 250和WO05/055973。

因此，需要特别地适于口服给药且包含具有抗寄生原生动物活性的三嗪类和驱肠虫药缩酚酸肽类的药物制剂(参见例如，Barutzki D; Schaper R Endoparasites in dogs and cats in Germany 1999-2002. Parasitol. Res. 2003年7月; 90 Suppl. 3:第148-50页. Epub 2003, 8月19日)。三嗪类必须是全身可获得的，即特别地在口服给药的情况下。它们必须从胃肠道进入血液循环中，其在血液循环中起抗寄生原生动物的作用。相反，驱肠虫药缩酚酸肽类应在肠道中发挥其活性，因为其应在肠道中局部地防治蠕虫。驱肠虫药缩酚酸肽类进入血液循环不是必需的，而且，为了避免任何副作用，确切的说是不期望的。

因此，本发明的目的是找到一种使缩酚酸肽在肠道中局部可供使用和使三嗪在血液循环中可供使用的制剂。在这方面，重要的是这两种活性成分的每种都在合适的活性位点是足量可供使用的。缩酚酸肽应当仅有这样的量进入血液循环：该量在副作用方面对于治疗的动物而言不严重。

本发明涉及：包含在油基质中具有抗寄生原生动物活性且粒度d(90)≤15μm的三嗪和驱肠虫药环缩酚酸肽的制剂。

具有抗寄生原生动物活性的三嗪类特别地为式(I)或(II)的三嗪及其生理学可接受的盐，

(I)

或

(II)

其中

R¹    代表R³-SO₂-或R³-S-，

R²    代表烷基、烷氧基、卤素或SO₂N(CH₃)₂，和

R³    代表卤代烷基，

R⁴和R⁵ 彼此独立地代表氢或Cl，和

R⁶    代表氟或氯。

众所周知，三嗪类本身作为活性成分尤其适用于抗球虫感染，可以提及的实例是三嗪三酮类，比如例如托曲珠利和泊那珠利，和三嗪二酮类，比如例如克拉珠利(Clazuril)、地克珠利(Diclazuril)和来曲珠利(Letrazuril)。

三嗪二酮类化合物由式(II)表示：

克拉珠利 (在式(II)中，R⁴ = Cl, R⁵ = H, R⁶ = Cl)

来曲珠利 (在式(II)中，R⁴ = Cl, R⁵ = Cl, R⁶ = F)，和