[发明专利]用于向整个皮质中分布高水平治疗剂以治疗神经障碍的方法

说明书

【相关申请的交叉引用】

本申请要求2009年1月29日提交的美国临时专利申请序列号61/148,302的优先权，其全文以引用的方式明确地并入本文。

【关于联邦资助的研究或开发的声明】

本发明是在美国国立卫生研究院(NIH)所获得的批准号为5R01NS56107-2的政府资助下完成的。美国政府拥有本发明的某些权利。

【技术领域】

本发明涉及用于治疗涉及皮质的神经障碍的方法，以及将治疗剂递送到皮质的方法。

【背景技术】

神经障碍的有效治疗已在很大程度上受到与对受侵袭的细胞群递送治疗剂有关的问题的阻碍。足够的递送在涉及皮质的神经障碍中已经特别成问题。

例如，使用基因治疗载体来治疗涉及皮质的神经障碍仍然是一项挑战，这在很大程度上是由于将载体有效递送到受侵袭区域中的足够数目的皮质神经元的物理限制所致。虽然多种直接皮质输注在小动物脑中可以是有效的(例如Vite等，Ann Neurol 57(3)：355-364，2005；及Vite等，Gene Ther 10(22)：1874-1881，2003)，但是随着脑组织的结构和体积在灵长类动物中的增加，经由直接皮质输注来实现广泛的皮质递送变得几乎是不可能的。虽然可以通过立体定位神经外科输注来可靠地完成特定核的病灶靶向，但是通过直接输注病毒载体不容易靶向灵长类动物大脑皮质的大量褶皱布置。

已经报道了病毒载体的轴突和跨突触运输以及在注射部位远端部位处的载体编码基因的表达。例如，Aubourg等，US 2005/0032219公开了将重组腺相关病毒(AAV)注射到胼胝体和脑桥中导致与注射部位连接的许多部位(包括前脑皮质、嗅球、纹状体、丘脑、视核、下丘和脊髓)处的基因表达。另外，Passini等，US 2006/0171926公开了将重组AAV注射到溶酶体贮积症小鼠模型的海马体中导致对侧齿状回、CA3区、内侧隔核和内嗅皮质中的基因表达。然而，在每种报道的啮齿类动物模型中，在皮质的某些区域中仅有有限的表达，而指定的运输途径与灵长类动物脑中相应的途径的相关性仍不清楚。

因此，在人脑中安全地实现广泛的治疗剂分布的困难已经阻碍了对影响大皮质域的多种神经障碍(包括创伤性脑损伤、中风、酶功能障碍病症和痴呆)的潜在治疗的进展。

【发明概述】

本发明人已经发现可通过以对流增强递送(CED)的方式将治疗剂递送到丘脑来实现治疗剂在灵长类动物皮质内的不曾有的分布量。采用本文中所公开的方法可以在甚至对灵长类动物丘脑进行单次施药的情况下实现治疗剂的高水平且广泛的皮质分布。因此，通过向丘脑的CED可以达到治疗神经障碍(如创伤性脑损伤、中风、酶功能障碍病症、痴呆和影响大面积皮质的其它神经障碍)的目的。通过CED向丘脑递送可不再需要对皮质中的多个部位进行直接和反复的递送，而这种直接和反复的递送已经妨碍了许多神经障碍的治疗。此外，本方法采用顺向运输，其在皮质神经元及由其促进的逆向运输在许多神经障碍中可能受到损害时仍可起作用。另外，可以将治疗剂进一步递送到与皮质域连接的三级部位，该皮质域通过丘脑递送被供以治疗剂，增加了可通过本方法治疗的细胞群和病症的范围。

虽然本发明涉及轴突运输，但是本发明源于下面的情况，当通过适当的手段向丘脑递送时，灵长类动物丘脑皮质投射能够将治疗剂传送到皮质，这种能力是先前未曾观察到的，而且也是不平常的。尽管证实了小实验动物中的运输现象和非丘脑皮质途径(例如US2006/0171926、US 2005/0032219)，但本发明所公开的灵长类动物丘脑皮质投射将大量的病毒载体顺向递送到灵长类动物皮质的广泛区域并实现大皮质域中的治疗相关量的分布的能力仍然是未知的。此外，如本文中所详述，治疗载体向丘脑的CED似乎是达到一定丘脑水平所必需的，所述一定的丘脑水平促进皮质中的高水平表达和广泛分布，而且不再需要直接皮质递送到受侵袭的皮质区以治疗特定的神经障碍。

因此，在一方面，本发明提供治疗涉及皮质的神经障碍(本文中称为“皮质神经障碍”)的方法。该方法涉及通过CED将治疗剂递送到丘脑。