[发明专利]缓血酸胺与作为DHODH抑制剂的氮杂联苯胺基苯甲酸衍生物的加成盐

说明书

技术领域

本发明涉及(i)缓血酸胺(tromethamine)与(ii)氮杂联苯胺基苯甲酸衍生物的新型水溶性结晶加成盐及其溶剂合物。本发明还涉及包含所述盐的药物组合物，使用其治疗、预防或抑制可由二氢乳清酸脱氢酶的抑制而改善的疾病和病症的方法，以及适用于制备所述盐的方法以及中间物。

背景技术

二氢乳清酸脱氢酶(dihydroorotate dehydrogenase；DHODH)抑制剂是适用于治疗、预防或抑制已知可由二氢乳清酸脱氢酶的抑制而改善的疾病和病症的化合物，所述疾病和病症例如自体免疫疾病、免疫以及发炎性疾病、破坏性骨病(destructive bone disorder)、恶性赘生性疾病(malignant neoplastic disease)、血管生成相关病症、病毒性疾病以及传染性疾病。

鉴于这种生理效应可由二氢乳清酸脱氢酶的抑制介导，最近已公开一些DHODH抑制剂用于治疗或预防上述疾病或病症。例如参见WO2006/044741、WO2006/022442、WO2006/001961、WO2004/056747、WO2004/056746、WO2003/006425、WO2002/080897以及WO99/45926。

在制药工业中对于配方设计师而言最具挑战性的任务之一是将弱水溶性药物并入非经肠(例如静脉内)或口服施用的有效医药组合物中。

另外，弱水溶性药物的水溶性是影响其生物利用度的一个重要因素。可使用多种不同系统(乳液、微乳液、自乳化或微粉化系统)来改良这些弱水溶性药物的溶解性。然而，所有这些系统均可能需要存在界面活性剂以溶解或乳化所述药物。

弱水溶性药物的溶解性还可通过制备其加成盐来改良。然而，在一些情况下，由于吸湿性(物质经由吸收或吸附作用自大气吸引水分的过程)或潮解(物质自大气吸收水分直至其溶解于所吸收的水中且形成溶液的过程)，而形成不稳定盐。

WO2009/021696公开了作为有效的DHODH抑制剂的新氮杂联苯胺基苯甲酸衍生物。尽管这些化合物已显示足够的药理活性，但其具有弱水溶性。

因此，需要水溶性DHODH抑制剂，其在胃肠pH值范围内也是可溶的，且呈物理上以及化学上稳定的不潮解形式，具有可接受的吸湿性以及相对高的熔点。这将会允许对这些物质做进一步处理(例如微粉化)而不会显著分解、结晶度损失或在多形性方面展现出任何变化，以制备医药组合物以及调配物。

发明内容

现已发现氮杂联苯胺基苯甲酸衍生物与缓血酸胺的加成盐可溶于水且可以结晶形态获得，其既不吸湿，也不潮解且具有相对高的熔点。

因此，本发明提供一种(i)缓血酸胺与(ii)式(I)所示氮杂联苯胺基苯甲酸衍生物的结晶加成盐以及其药学上可接受的溶剂合物，

其中

R¹选自C₁-C₄烷基、C₃-C₄环烷基以及-CF₃组成的群，

G¹选自氮原子以及CH、C(CH₃)以及C(CF₃)基团，且

G²表示可选地经一或两个选自氯基、氟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、CF₃以及-CONR⁷R⁸的取代基取代的苯基，其中R⁷为氢且R⁸为环丙基或R⁷以及R⁸连同其所连接的氮原子一起形成下式基团

其中n为1。

本发明还提供一种包含本发明的盐以及药学上可接受的载剂的药物组合物。本发明进一步提供包含本发明的盐以及一或多种其它治疗剂的组合以及包含所述组合的药物组合物。