[发明专利]包含依泽麦布的药物组合物的制备方法

说明书

发明领域

本发明属于制药工业领域且涉及包含依泽麦布的剂型的制备方法。本发明还涉及根据本发明方法制备的剂型以及这些剂型在治疗高胆固醇血症中的用途。

背景技术描述

高的血液或血浆胆固醇水平或高胆固醇血症代表了西半球良好境遇的国家中预先存在的常见疾病模式。胆固醇可以导致″动脉硬化″，使得动脉变狭窄且到达心脏的血流减速乃至因对器官供氧受限而导致受阻。高胆固醇血症牵连动脉粥样硬化、心脏病发作和中风并且是可以导致冠状动脉疾病的几个条件之一，其为在美国的主要死亡原因，每年死亡约600,000。危险人群包括超重、吸烟者、膳食差的那些人(例如富含饱和脂肪)、体育锻炼不足且患有应激的那些人。对这种危险个体以及测试并且发现具有过高血浆胆固醇水平的那些人而言，已经提出了各种治疗，例如膳食和习惯的改变、增加锻练等。然而，这种治疗始终不易于实施且对于有效降低血浆胆固醇水平的改进的医学治疗存在需求。

在上述提及的情况中，可以开据依泽麦布处方，因为显示它主要用于原发性高胆固醇血症(单独或与HMG-CoA还原酶抑制剂联合施用)、纯合性家族性高胆固醇血症(与阿托伐他汀或辛伐他汀一起施用)和纯合性谷固醇血症[的PDR开处方信息]。依泽麦布在商品名下由Merck/Schering-Plough Pharmaceuticals销售。作为包含10mg依泽麦布的口服施用的片剂得到。据报道的非活性成分是交联羧甲基纤维素钠、一水合乳糖、硬脂酸镁、微晶纤维素、聚维酮和十二烷基硫酸钠。推荐剂量为每日一次10mg，根据标签，与或不与食物一起施用。

据报道EP 0720599中公开的白色结晶粉末依泽麦布是自由至极易溶于乙醇、甲醇和丙酮，但实际上不溶于水。此外，据报道它具有约163℃的熔点并且在环境温度下稳定。依泽麦布对胆固醇吸收和再吸收的作用机制涉及胆固醇排泄增加及其肠产生与粪便一起的代谢物。这种效应导致身体胆固醇水平降低、胆固醇合成增加和甘油三酯合成减少。胆固醇合成增加最初提供了维持循环中的胆固醇水平，该水平最终因胆固醇吸收和再吸收持续抑制而下降。药物作用的总体效果是循环和身体组织中的胆固醇水平降低。

用于治疗或预防个体中高胆固醇水平的其他常用化合物是他汀类药物，例如氟伐他汀、辛伐他汀和洛伐他汀。在他汀类药物族中，特别是辛伐他汀显示出在治疗特征在于高胆固醇水平的疾病中的良好的效果，其制备方法公开在例如EP 0033538、EP 0351918和EP 0299656中。辛伐他汀通过抑制3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)转化成甲羟戊酸盐即胆固醇生物合成途径中的早期步骤发挥降低胆固醇的效果。另外，辛伐他汀减少极低密度脂蛋白(VLDL)和甘油三酯类(TG)的量和增加高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)且由此能够抵抗动脉粥样硬化这样的疾病。辛伐他汀在全世界销售并且在商品名下销售。片剂包含辛伐他汀、无水乳糖、微晶纤维素(填充剂)、预胶化玉米淀粉(崩解剂)、硬脂酸镁(润滑剂)、丁羟茴醚(BHA)、一水合柠檬酸和抗坏血酸(抗氧化剂)。

为了提供改进的用药，考虑了联用产品，例如依泽麦布和辛伐他汀的组合。这种组合例如在USA在商品名下销售。可商购的片剂包含依泽麦布、辛伐他汀、一水合乳糖、微晶纤维素(填充剂)、羟丙基甲基纤维素(粘合剂)、交联羧甲基纤维素钠(崩解剂)、硬脂酸镁(润滑剂)、丁羟茴醚(BHA)、一水合柠檬酸和没食子酸丙酯(抗氧化剂)。目前，可分别商购各自包含10mg依泽麦布和10、20、40和80mg辛伐他汀的组合。已经证实这种联用药物有效地治疗和/或预防动脉粥样硬化和相关疾病。

当口服具有难溶性药物(例如依泽麦布)的固体剂型时，药物必须溶于例如患者胃中水性胃肠流体，然后它才可以发挥治疗效果。使用包含难溶性药物(例如依泽麦布)的固体口服剂型反复出现的问题在于药物的溶出速率限制了它的生物利用度。

包含依泽麦布的制剂的已知制备方法主要使用湿法制粒，这是为制备依泽麦布/辛伐他汀组合所选择的方法。

EP 1849459公开了具有改善的依泽麦布溶解度和增加的生物利用度的包含依泽麦布的组合物、其制备方法及其使用方法。例如，可以通过将依泽麦布与至少一种亲水性赋形剂共研磨制备该文件的依泽麦布组合物。

WO 2008/101723公开了包含至少一种具有改善的溶出速率并且在非晶形下显示高生物利用度的胆固醇吸收抑制剂例如依泽麦布和至少一种亲水性聚合物的药物组合物。在一个实施方案中，通过喷雾干燥将非晶形胆固醇吸收抑制剂精细分散于亲水性聚合物中。