[发明专利]通过齐齐巴宾环化反应的二氮杂吲哚的改进的化学合成方法

说明书

发明领域

本发明涉及一种制备二氮杂吲哚(diazaindoles)的改进的合成方法。

发明背景

通式(I)化合物，

结构式I

其又可已知为2-[4-(7-乙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-6-基)-苯基]-丙-2-醇，并具有化学文摘登记号(Chemical Abstracts Service Registry Number)1011732-96-9，由国际申请WO 2008/033798已知其为Syk激酶(脾酪氨酸激酶)的抑制剂。本领域技术人员可从WO 2008/033798公开中获知该化合物的合成方法。

该化合物以及类似化合物的合成可通过利用本文所述的合成反应方程式加以改进。

通过以下提供的详细叙述，本发明的这一优点以及其它优点将变得显而易见。

发明概述

本发明提供了一种合成二氮杂吲哚的改进的方法。该改进的方法可总结于如下反应方程式1中的各种反应中。

反应方程式1

如下反应方程式2所示，开发了一种式I化合物的新合成方法，并公开于此。按此路线，经过2-氯吡嗪与n-PrMgCl的交叉偶联反应制备了正丙基吡嗪。该甲醇(carbinol)中间体通过用MeMgX处理4-乙酰基苯甲腈制备。在碱存在下，将这两个中间体发生齐齐巴宾环化反应(Chichibabin cyclization)，直接得到式I化合物。KHMDS(六甲基二硅基氨基钾)是用于环化反应优选的碱，且TBME(叔丁基甲基醚)则是优选的溶剂。与WO 2008/033798公开所报导的原路线相比，该新合成方法的几个特点代表了显著的改进。这些特点包括：在正丙基吡嗪的分离过程中取消了分馏，最终步骤的纯度获得提高，此新合成方法产物更为集中，总产率也获得提高(40％对比15％)。

该改进的合成方法可使用多种本领域已知的格氏试剂(Grignard reagents)，也可在一般反应方程式所示的R和R¹位进行多种取代。例如，可认为合成反应方程式1中：R＝烷基；R¹＝烷基、芳基或杂芳基。

发明详述

因此，在一个方面，本发明涉及一种改进的合成通式(I)化合物的方法：

其又可已知为：2-[4-(7-乙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-6-基)-苯基]-丙-2-醇。

在本说明书中，术语“式I化合物”及其等价表述，是指包括如上所述的通式(I)化合物，该表述还可包括其前药、药学上可接受的盐以及溶剂合物，例如水合物，根据上下文而定。类似地，当提及中间体时，无论是否就其本身提出权利要求保护，均是指包括它们的盐和溶剂合物，根据上下文而定。为了清楚起见，有时当上下文允许时会在本文中举出具体例子，但这些例子仅作为例示，并非旨在排除上下文允许的其它例子。

在本发明的另一方面，提供了一种改进的利用反应方程式1所示的一般反应合成二氮杂吲哚的方法。

定义

如上文所用以及贯穿本发明的说明书，下列术语应被理解为具有以下含义，除非另行说明：

“药学上可接受的酯”是指可在体内水解并包括在人体内容易降解而留下母体化合物或其盐的那些酯，合适的酯基团包括例如从药学上可接受的脂肪羧酸(尤其是链烷酸(alkanoic acid)、链烯酸(alkenoic acid)、环烷酸(cycloalkanoic acid)以及链烷二酸(alkanedioic acid))所衍生的那些酯基团，其中每个烷基或烯基有利地含有不超过6个碳原子。代表性的酯包括甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯、乙基琥珀酸酯等。