[发明专利]基于生长激素释放肽模拟物的增强的偏头痛治疗

说明书

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本申请基于35 U.S.C.§119要求2009年2月27日提交的U.S.S.N.61/156,129的优先权。

背景技术

偏头痛在人群中广泛分布并且可对个人的健康和生活质量具有重要影响。仅在美国，就有18％的女性和6％的男性报告称在之前几年发生过至少一次偏头痛发作(Silberstein，“Migraine”.Lancet 2004；363：381-391)。由于药物费用和劳动生产力降低或丧失，偏头痛也可具有经济影响。偏头痛通常折磨年轻的成人，即主要劳动力人群。偏头痛的不可预测性或周期性可造成暂时的劳动生产力丧失或长期的劳动力丧失，更不必说会影响个人的正常活动。

偏头痛通常造成特定类型的血管性头痛，其特征在于中等至强烈的头痛，经常被患者描述为脉动或搏动，当未治疗时持续时间最长达4-72小时。偏头痛的疼痛经常位于头部的一侧(即，单侧的)，但疼痛也可存在于头部的两侧(即，两侧的)。偏头痛也伴随至少一种或多种症状，其包括对刺激(例如，光和声音)的极度敏感性、胃肠不适和视觉障碍或先兆。

因为促成偏头痛的原因仍未被充分了解，所以预防和避免引发通常不能有效控制偏头痛。更通常地，偏头痛患者依于赖症状控制或用于缓解个体头痛的顿挫疗法。尽管偏头痛的治疗正在不断进步，但大多数现有的治疗起效缓慢，具有有限的效力，或具有不良的副作用。

舒马曲坦(sumatriptan)和其他曲坦类(triptan)分子代表针对偏头痛发作的主要标准治疗。舒马曲坦是5-羟色胺(5-HT_1B/1D)受体激动剂，其引起颅内血管收缩。舒马曲坦是在美国和世界范围内广泛作为在成人有先兆或无先兆的急性偏头痛治疗的处方。琥珀酸舒马曲坦以Imitrex片剂、鼻喷剂和可注射剂型的形式出售。Doenicke et al.，Lancet，1988，Vol.1，1309-11；和Feniuk & Humphrey，Drug Development Research，1992，26，235-40。作为5-HT_IB/ID受体激动剂作用的其他市售曲坦类包括利扎曲坦(rizatriptan)、依立曲坦(eletriptan)、佐米曲坦(zolmitriptan)、那拉曲坦(naratriptan)、阿莫曲坦(almotriptan)和弗洛曲普坦(frovatriptan)。

据报导称曲坦类具有几个缺点，包括偏头痛复发。具体地，已观察到用舒马曲坦治疗的患者的偏头痛经常在初次治疗8或24小时内复发。为克服该问题，Plachetka等人在美国专利6,060,499中已提出将舒马曲坦与长效作用的NSAID(如甲氧萘丙酸钠)结合。根据Plachetka，″the addition of a long-acting NSAID to a 5-HT agonist extends the period of effective anti-migraine action and prevents the relapse headache from occurring(or″rebound migraines″)，whatever is its cause.″也参见Smith et al.，HEADACHE 2005；45：983-91；和Simitchieva等人的美国专利6,384,034(提出舒马曲坦或利扎曲坦和选择性COX-2抑制剂(如罗非考昔(rofecoxib)或塞来考昔(celecoxib)结合))。

曲坦类也会有药代动力学性质缓慢以及因此疗效延迟的问题。在健康成人中，在给予舒马曲坦后平均需要2.0小时以达到其在血浆中的最大浓度。在偏头痛发作期间，吸收甚至更缓慢，直至给药后2.5小时才达到最大血液浓度。参见Imitrex片剂的处方信息(prescribing information for Imitrextablets)。研究者已提出该增加的吸收时间是由胃肠道的减速造成，但是基于所述延迟的胃肠道蠕动的药物介入仍然是不足的。参见De Ponti et al.，FUNCT NEUROL.2000；15 Suppl 3：43-9。