[发明专利]免疫原性组合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种含有抗原-佐剂微粒复合物作为有效成分的免疫原性组合物，所述抗原包埋在佐剂微粒中，所述佐剂微粒包含两亲性聚合物。

背景技术

为了提高抗原的免疫活化能，与抗原一起使用佐剂。作为佐剂，已知其效果高的佐剂是弗氏完全佐剂(CFA)，但由死菌和油乳液形成的CFA具有很强的副作用，在给药部位发生强的炎症反应和形成溃疡性的肿胀(肉芽肿)等，所以有安全上的忧虑，不允许用于人。允许对人给药的佐剂有限。允许对人给药的佐剂有氢氧化铝佐剂，但该佐剂的免疫活化能力很难说是充分的，为了获得免疫，需要反复给药。为此，期待开发出一种能够用于人的、使用了效率好且效力大的佐剂的免疫原性组合物。

对于以高的免疫活化能作为目标的新型佐剂的开发，尝试了将抗原包埋在微粒中的方法。据报道，通过将抗原制成微粒后给药，与抗原单独给药时相比，产生抗体等的免疫反应增强，但其效果未必高，仅报告了具有与上述的氢氧化铝佐剂同程度的效果。认为其原因是，迄今为止所研究的微粒、例如由疏水性的聚乳酸-聚乙醇酸共聚聚合物构成的微粒难以将蛋白等亲水性的抗原分子高效率地在保持了结构的状态下包埋(非专利文献1)。

近年来，报告了利用两亲性聚合物能以高效率封入高分子量蛋白质的新型微粒技术(专利文献1、2)。对于新型的微粒，对药物的缓释性能做了研究，但对于包埋有抗原时的佐剂功能完全没有做研究。进而，对于包含抗原的微粒作为佐剂发挥功能的机制，认为与对抗原分子缓释的功能相组合，包含抗原的微粒连同颗粒被免疫细胞摄取后在细胞内将抗原游离的机制是重要的，并认为药物从颗粒中释放的功能与作为佐剂的性能是不一致的，所以难以从颗粒的缓释性能推测佐剂功能，尽管期待开发出具有远远超过铝佐剂的性能的有效的佐剂，但使用了现有的微粒的技术中迄今为止没有实现这种佐剂。

专利文献1：WO2006/095668号

专利文献2：日本特开2008-088158号公报

非专利文献

非专利文献1：Advanced Drug Delivery Reviews、2005年57号、391-410页

发明内容

本发明的目的在于提供一种在抗原量少、给药次数少的情况下具有高的免疫活化能的免疫原性组合物。

为了克服上述课题，本发明人等研究了使用少量的抗原以少次给药能够引起较强的免疫活化的方法，结果发现在佐剂微粒内包埋了抗原的抗原-佐剂微粒复合物在生物体内具有高的免疫活化能。即，本发明具有以下那样的构成。

(1)一种免疫原性组合物，其含有抗原-佐剂微粒复合物作为有效成分，所述抗原包埋在佐剂微粒中，所述佐剂微粒包含疏水性链段为聚(羟基酸)的两亲性聚合物。

(2)如(1)所述的免疫原性组合物，其中，该免疫原性组合物含有抗原-佐剂微粒复合物缔合而成的颗粒作为有效成分。

(3)如(1)或(2)所述的免疫原性组合物，其特征在于，佐剂微粒在内部具有包含两亲性聚合物的亲水性链段的亲水性部分，并具有包含两亲性聚合物的疏水性链段的疏水部分的外层。

(4)如(1)～(3)中任一项所述的免疫原性组合物，其中，两亲性聚合物的亲水性链段为多糖或聚乙二醇。

(5)如(1)～(4)中任一项所述的免疫原性组合物，其中，两亲性聚合物为包含多糖主链和聚(羟基酸)接枝链的接枝型两亲性聚合物。

(6)如(4)或(5)所述的免疫原性组合物，其中，多糖为葡聚糖。

(7)如(1)～(4)中任一项所述的免疫原性组合物，其中，两亲性聚合物为包含聚(羟基酸)和聚乙二醇的嵌段聚合物。

(8)如(1)～(7)中任一项所述的免疫原性组合物，其中，聚(羟基酸)为聚(乳酸-乙醇酸)。

(9)如(1)～(8)中任一项所述的免疫原性组合物，其中，在佐剂微粒的聚(羟基酸)上结合有表面改性剂。

(10)如(1)～(9)中任一项所述的免疫原性组合物，其中，抗原-佐剂微粒复合物或抗原-佐剂微粒复合物缔合而成的颗粒的平均粒径为0.1～50μm。

(11)如(1)～(10)中任一项所述的免疫原性组合物，其中，该组合物进一步含有免疫活性物质。

(12)如(11)所述的免疫原性组合物，其中，免疫活性物质为核酸。

(13)如(11)或(12)所述的免疫原性组合物，其中，免疫活性物质为CpG。

通过本发明，提供一种比以往效力强大的在生物体内可免疫活化的免疫原性组合物。