[发明专利]基于基因表达特征的Ⅱ型糖尿病的药物鉴别方案

说明书

技术领域

本发明涉及药物鉴别与评价以及治疗最优化领域。更特别地，本发明提供一项用于鉴别能有效治疗TNFα相关糖尿病或基于基因组或蛋白组表达的特征的糖尿病相关症状的化合物的方案(protocol)。有关糖尿病及其相关症状的诊断和预后的方案也属于本发明的一部分。本发明还包含治疗干预的最优化。

背景技术

本说明书引用的出版物书目明细以字母表顺序列于说明书末尾部分。

本说明书中所参考的任何先有技术并不是，也不应被认为是作为任何国家的公共常识或任何形式提示的先有技术。

基因表达特征(gene expression signature GES)和相应的蛋白组表达特征(Proteomic expression signature PES)提供协调表达的基因簇信息(Alizadeh et al.Nature 403：503-511，2000)并且可用于描述不同的生物学或生理学状态(van de Vijver et al.N Engl J Med 347：1999-2009，2002)。基因表达特征在肿瘤生物学中的使用是辅助肿瘤分类、预后及患者的治疗干预应答(Cooper et al.Nat Clin Pract Urol 4：677-687，2007；Nuyten and van de Vijver Semin Radiat Oncol 18：105-114，2008)。当基于单一基因表达的筛选方法用于鉴别可调节代谢基因靶标(例如PGC-1α)的药物时(Arany et al.Proc Natl Acad Sci USA 105：4721-4726，2008)，GES代表一组基因，其mRNA的表达有益于细胞对其环境的整体应答。因此，无论簇中的基因为何，同样可以获得GES。所以，这些基因虽然不会直接调节已改变的代谢状态，但却是上述代谢状态的典型标志。因此，设计有益试验时，则无需归因于基因的功能。

作为一种流行病，II型糖尿病(T2D)是全球范围内的重要健康问题。这类疾病的关键性特征是胰岛素耐受性。胰岛素耐受性的成因包含多种因素：循环系统中非酯化脂肪酸含量较高、所有潜在作用的慢性炎症、内质网和氧化应激(Mlinar，et al.Clin Chim Acta 375：20-35，2007)。促炎细胞因子，肿瘤坏死因子α(TNFα)与肥胖症及II型糖尿病中的胰岛素耐受性的发病倾向有关，提高自分泌及旁分泌中的TNFα的含量水平使得包含脂肪组织的多种组织中胰岛素敏感性降低(Hotamisligil，Nature 444：860-867，2006；Ruan and Lodish Cytokine Growth Factor Rev 14：447-455，2003)。TNFα通过脂肪细胞分泌且能够通过多种机理(包含脂类分解和脂肪酸释放作用、减少胰岛素信号传递以及降低GLUT4水平)降低胰岛素敏感性，(Ruan and Lodish 2003 supra)。TNFα的活性由包含p38MAP和Jun-N-末端激酶的多种激酶、蛋白激酶C(PKC)、核因子κB(NFκB)活化作用和过氧化物酶增殖激活受体γ(PPATγ)下调作用所介导(Qi and Pekala Proc Soc Exp Biol Med 223：128-135，2000；Tang et al.Proc Natl Acad Sci USA 103：2087-2092，2006)。阿司匹林(ASA)和噻唑烷二酮类曲格列酮(TGZ)等药物可以提高体内胰岛素敏感性(Miles et al.Diabetes 46：1678-1683，1997；Yuan et al.Science 293：1673-1677，2001)；在体外，它们可以通过多种途径抵消TNFα的影响(Gao et al.J Biol Chem 278：24944-24950，2003；Ohsumi et al.Endocrinology 135：2279-2282，1994；Peraldi and Spiegelman J Clin Invest 100：1863-1869，1997)。因此，能够在脂肪细胞中逆转TNFα作用效果的药物具有提高整体胰岛素敏感性的潜能。

由于社会上糖尿病发病率与日俱增，对鉴别用于治疗或缓解糖尿病症状，同时诊断和监测糖尿病及其相关症状(例如肥胖症、失明、肾病和/或心血管疾病)的药物存在迫切需要。

发明内容