[发明专利]使癌干细胞可视化并消除癌干细胞的组合物和方法

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求于2009年2月26日递交的美国临时申请号61/155,624的权益，将其内容通过引用并入本文。

技术领域

本发明一般地涉及癌症诊断与治疗的领域，更具体而言涉及可用于消除HER2⁺乳腺癌细胞、不表达雌激素受体、孕酮受体或HER2/neu的三阴性乳腺癌细胞、和具有干细胞样特征的癌细胞的组合物和方法。本发明的组合物和方法还可用于处置转移乳腺癌和使患者体内的乳腺癌细胞可视化。

背景技术

根据乳腺癌是否表达雌激素受体、孕酮受体和Her2/neu，可将其分为不同亚型。在开始癌症治疗之前，确定患者的癌症亚型很重要，这是因为有些药物靶向表达雌激素受体的癌细胞，而另一些药物靶向表达其他受体的癌细胞。已表明HER2/neu基因涉及哺乳动物肿瘤发生、肿瘤生长和转移。HER2/neu在20-30％的人乳腺癌中增多，并且HER2阳性亚型的乳腺癌与侵袭性转移疾病相关(Korkaya等人2008.Oncogene)。本发明通过提供可用于消除HER2阳性乳腺癌细胞的新型组合物和方法，可有助于治疗HER2阳性乳腺癌。

最近鉴定了一种新的乳腺癌细胞亚型。这些癌细胞由于不表达雌激素受体、孕酮受体或Her2/neu而被称为三阴性乳腺癌细胞(Dent等人2007.Clinical Cancer Research 13：4429-4434)。如Cancer Research UK(2007)所述，三阴性乳腺癌病例在所有乳腺癌病例中占约15％。与其他已知的乳腺癌亚型相比，三阴性亚型更具侵袭性、对标准治疗响应更低并且与整体患者预后更差有关(Dent等人2007.Clinical Cancer Research 13：4429-4434)。因此，需要诊断和治疗三阴性乳腺癌患者的组合物和方法。

近期研究表明，包括乳腺癌在内的多种癌症都是由小亚群的癌干细胞(CSC)因自我更新途径的失调而产生。已经报道具有干细胞样特征的乳腺癌细胞亚群为CD44和CD133阳性、CD24阴性并且表达醛脱氢酶1(ALDH1)(Crocker等人2008.J Cell Mol Med)。需要鉴定和消除具有干细胞样特征的乳腺癌细胞亚群的组合物和方法。

催乳素(“PRL”)是23-kDa的神经内分泌激素，在结构上与生长激素相关，并且以较低的程度与白介素家族的成员相关(Reynolds等人，1997，Endocrinol.138：5555-5560，Cunningham等人，1990，Science 247：1461-1465；Wells等人，1993，Recent Prog.Horm.Res.48：253-275)。催乳素受体存在于乳腺、卵巢、垂体腺、心脏、肺、胸腺、脾脏、肝脏、胰腺、肾脏、肾上腺、子宫、骨骼肌、皮肤和中枢神经系统的区域中。Mancini T.(2008)，“Hyperprolactinemia and Prolactinomas，”Endocrinology & Metabolism Clinics of North America 37：67。当催乳素与其受体结合时，它引起它与另一催乳素受体二聚化，从而导致Janus激酶2的活化，Janus激酶2是启动JAK-STAT路径的酪氨酸激酶。催乳素受体的活化还导致有丝分裂原-活化蛋白激酶和Src激酶有丝分裂原的活化。Mancini，T.(2008).“Hyperprolactinemia and Prolactinomas，”Endocrinology & Metabolism Clinics of North America 37：67。“催乳素受体拮抗剂”是指干扰催乳素信号转导途径的催乳素形式。发明人为W.Chen和T.Wagner的美国专利申请2007/0060520之前已描述了这种催乳素受体拮抗剂。

发明内容

本发明提供了一种用于抑制患者的不表达雌激素受体、孕酮受体或Her2/neu的乳腺癌三阴性细胞的生长的方法，所述方法包括对患者施用人催乳素受体拮抗剂。可用于该方法的人催乳素受体拮抗剂包括其中129位的甘氨酸被另一个氨基酸如精氨酸取代的那些人催乳素受体拮抗剂。可用于该方法的其他人催乳素受体拮抗剂包括其中129位的甘氨酸被以下氨基酸中的任一个取代的那些人催乳素受体拮抗剂：缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、丝氨酸、苏氨酸、脯氨酸、酪氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、精氨酸、组氨酸、色氨酸、苯丙氨酸、赖氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、天冬氨酸或谷氨酸。