[发明专利]甾体CYP17抑制剂/抗雄激素物质的新型药物前体

说明书

交叉参考

本申请要求2009年2月5日提交的美国临时申请第61/150031号的权利，其内容通过参考完整结合于此。

技术领域

本发明提供了胆固醇CYP17抑制剂的新型药物前体，用于治疗泌尿生殖系和/或与雄激素相关的癌症、疾病和/或病患，包括去势难治性前列腺癌；提供了这些新型化学物的合成；还提供了用它们治疗泌尿生殖系和/或与雄激素相关的癌症、疾病和/或病患的方法。

背景技术

前列腺癌(PCA)是全球最常见的恶性肿瘤，是与年龄相关的癌症致死原因。除肺癌外，PCA是男性当中最常见的癌症，是美国男性居于第二位的死因。2008年，预计美国将诊断出186320例前列腺癌新患者，估计约28660名男性将因此病死亡，而非洲裔美国男性和作为非洲后人的牙买加男性的前列腺癌得病率在世界上最高[美国癌症协会——癌症情报2008(American Cancer Society-Cancer Facts and Figures 2008)]。

雄激素在PCA的发生、形成和发展中起着重要作用(McConnell，J.D.，Urol.Clin.North Am.，1991，18：1-13)，其中对此最重要的两种雄激素是睾酮和二氢睾酮(DHT)，90％的睾酮在睾丸中合成，其余的(10％)在肾上腺中合成，二氢睾酮是作用更强的雄激素，它在酶胆固醇5α-还原酶的作用下转化为睾酮，5α-还原酶主要位于前列腺中(Bruchovsky，N.等，J.Biol.Chem.，1968，243，2012-2021)。

1941年，Huggins等引入雄激素阻断法，作为晚期和转移PCA的治疗方法(Huggins，C.等，Arch.Surg.，1941，43，209-212)，此后，数家机构证明雄激素去除疗法对PCA患者产生了最佳作用(Denmeade，S.R.等，Nature Rev.Cancer，2002，2：389-396)。对于多数前列腺癌患者来说，睾丸根除术(外科切除或用GnRH激动剂药物根除)仍然是标准治疗选择，它能抑制或阻止睾丸产生雄激素，但不影响肾上腺合成雄激素。根据几项研究的报告，用睾丸根除术和抗雄激素物质组合治疗来抑制肾上腺雄激素的作用能明显延长PCA患者的生命[Crawford，E.D.等，New Engl.J.Med.，1989，321，419-424；Crawford，E.D.等，J.Urol.，1992，147：417A；and Denis，L.，Prostate，1994，5(Suppl.)，17s-22s]。

Mohler及其同事在最近撰写的特刊文章(Mohler，J.L.等，Clin.Cancer Res.，2004，10，440-448)中明确说明，睾酮和二氢睾酮以足以激活雄激素受体的水平出现在复发PCA组织中。此外，Sawyer及其同事(Chen，C.D.等，Nat.Med.，2004，10，33-39)利用同基因PCA异种移植模型的微阵列分析，发现在抗雄激素物质治疗中，与对它的抵抗性的形成始终相伴的唯一变化是雄激素受体mRNA中度增加。因此，睾丸、肾上腺及其它组织中抑制雄激素合成的强效具体化合物对于治疗PCA更有效(Njar，V.C.O.and Brodie，A.M.H.，Current Pharm.Design，1999，5：163-180)。

在睾丸和肾上腺中，睾酮生物合成的最后一步涉及两个依次发生的关键反应，这两个反应受单一酶，即细胞色素P450单氧酶17α-羟化酶/_17，20-酶(CYP17)催化(Hall，P.F.，J.Steroid Biochem.Molec.Biol.，1991，40，527 532)。同样能抑制P450酶的抗真菌剂酮康唑也是CYP17的温和抑制剂，已用于临床治疗PCA(Trachtenberg，J.等，J.Urol.1983，130，152-153)。已有报道称，对去势难治性前列腺癌患者谨慎规划治疗，可产生持久效果[Muscato，J.J.等，Proc.Am.Assoc.Cancer Res.，1994，13：22(摘要)]。此外，研究发现，对于晚期PCA患者，在撤除氟他胺的情况下，酮康唑依然保持渐进活性(Small，E.J.等，J.Urol.，1997，157，1204-1207)；虽然该药物因肝毒性及其它副作用已不再使用，但酮康唑的结果表明，具有更强效和选择性的CYP17抑制剂能为治疗这种疾病提供有用的药剂，甚至对晚期患者和一些用激素似乎难以治疗的患者也是如此。