[发明专利]纯化瓜尔胶的方法

说明书

相关申请的引用

本申请根据美国法典35U.S.C.§119要求2009年2月5日申请的第61/150,215号美国临时专利申请的优先权，其全部内容通过引用并入本文。

发明的技术领域

本发明涉及瓜尔胶和瓜尔胶衍生物，且更特别地涉及用于制备纯化的瓜尔胶和瓜尔胶衍生物的方法。

发明背景

瓜尔胶是从瓜尔豆(guar)(又称为瓜尔豆(clusterbean))植物(Cyamopsis tetragonoloba(L.)Taub)的胚乳获得的。通常，通过从瓜尔豆种子中机械分离胚乳(还称为瓜尔豆“胚乳片(splits)”)并在碱性溶液中使胚乳物质与水结合，随后机械碾磨并干燥以形成瓜尔豆粉末。Yeh等人在第5,536,825号美国专利中公开了可用于从瓜尔豆胚乳片形成瓜尔胶粉末的技术。

瓜尔胶粉本身主要由水可溶、非离子的多糖组成，该多糖由通过β-(1-4)糖苷键连接在一起的甘露糖的线性主链组成，且甘露糖通过在6位的α-(1-6)键形成连接半乳糖单元的分支点。对于食品级应用、钻井和水力压裂流体以及其它工业应用，已经公开改进及改善瓜尔胶粉末的处理技术。Applegren在第4,754,027号美国专利中描述了处理瓜尔胶粉末的技术以制备可吸收的瓜尔豆最终产品。

许多眼用制剂包含提供润滑性和其它所需性质的化合物。当这些制剂滴入眼睛中时，这样的化合物的性质能防止诸如生物粘附和摩擦诱导的组织损伤的形成的不良问题以及促进前述受损组织的自然愈合和恢复。瓜尔胶和诸如羟丙基瓜尔胶(HP-瓜尔豆)的瓜尔豆衍生物用于赋予眼用制剂诸如润滑性的特性。

能通过将粉末溶解在水性溶液中并添加有机溶剂以引发沉淀来处理和纯化瓜尔胶粉末。然而，由此形成的沉淀物常凝聚，形成具有纤维特性的胶质或粘性的半固体。这样的沉淀物易于阻塞过滤和混合设备，使其难于或不能在制备水性药物产品(例如无菌滴眼液)的过程中以商业规模使用瓜尔胶材料。

现有的解决该问题的方法要求在干燥步骤之前或之后将所得的沉淀物进行机械碾磨或切割以提供干燥的固体。例如，Maruyama等人在EP 0514890中公开了用于纯化多糖的方法，其中包括瓜尔胶。Maruyama的方法需要使用沉淀切割机以产生进一步处理所需的多糖粒径并优选使用异丙醇溶液以引发沉淀。然而，由此提供的干燥固体的密度非常低，使其更昂贵且不方便大量运输和储藏。此外，由于沉淀之后的大量有机残留物因此该方法处理和干燥时间很长。

前面的公开已经讨论瓜尔胶和硼酸盐组合用于局部眼用制剂特别是凝胶制剂使用的有效性。Asgharian在第6,403,609号美国专利中公开了这样的瓜尔豆/硼酸盐组合而没有公开从瓜尔胶粉末中制备瓜尔胶的方法。

发明概述

本发明一般地涉及用于制备瓜尔胶和瓜尔胶衍生物的方法。通过本发明的方法制备的物质尤其用作水性眼用药物产品的组分。

本发明者出乎意料地发现，相对于通过已知方法制备的瓜尔胶，作为瓜尔胶处理方法的一部分而在水性溶液中将硼酸盐和瓜尔胶混合产生的颗粒状瓜尔胶沉淀物具有提高的纯度、溶解度、透明度和热稳定性性质。通过本发明的方法制备的瓜尔胶具有改善的水合特性。

不受理论束缚，其显示瓜尔胶与能通过盐析相分离的硼酸盐形成阴离子聚合电解质聚合物。这意味着，在溶液中如果使用盐、缓冲液和/或pH值来调解聚合物的电荷，则随着时间推移它能从溶液形成能沉淀的高度交联的颗粒。添加任何有机溶剂进一步引发由此形成的沉淀物从上层清液沉淀。能将该发现与具有少数可控过程和流变学参数的可按比例扩展的制备方法结合。由此制备的瓜尔胶具有所需的粘度和溶液传递性质、在溶液中快速形成水合物并具有提高的纯度性质。

本发明的实施方案涉及用于制备药品级瓜尔胶组合物的方法，其包括在水性溶液中将硼酸盐和瓜尔胶混合并通过向所述水性溶液添加有机溶剂来沉淀瓜尔胶。

本发明还涉及用于制备瓜尔胶衍生物(例如羟乙基瓜尔胶和羧甲基羟丙基瓜尔胶)的方法，其特别适合在配制用于局部给药的眼用药物组合物中使用。

本发明还涉及提供通过所述方法制备的组合物，其非常适用于药物和医学应用，特别是作为润滑剂和粘度增强剂。

前述概述概括地描述了本发明的某些实施方案的特征和技术优点。将在下列本发明的详细描述中描述附加特征和技术优点。从本发明的详细描述中将更好地理解被认为是本发明的特性的新特征。

附图简述