[发明专利]吡啶并嘧啶酮的固体口服制剂

说明书

发明背景

本发明领域

本发明涉及(R)-2-氨基-7-[4-氟-2-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮的固体口服制剂以及应用该制剂的治疗方法。

相关背景技术

化合物(R)-2-氨基-7-[4-氟-2-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮具有式(I)：

并且在美国专利申请公布2007/0123546中有描述，其公开了(R)-2-氨基-7-[4-氟-2-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮的重要药理性质，例如治疗癌症和与热激蛋白质90(hsp 90)相关的其它障碍。

发明简述

本发明涉及(R)-2-氨基-7-[4-氟-2-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮的口服制剂。本发明的优选实施方案涉及(R)-2-氨基-7-[4-氟-2-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮的胶囊剂和片剂制剂。

附图简述

图1是本发明(三角形数据点)相比不含小颗粒形式的(R)-2-氨基-7-[4-氟-2-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮以及不含表面活性剂或酸的制剂的溶出度分布图(在pH 2溶解介质中)。

发明详述

(R)-2-氨基-7-[4-氟-2-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮是溶解度非常低的化合物。在pH大于3的水性介质中，(R)-2-氨基-7-[4-氟-2-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮具有非常低的溶解度。甚至在更低pH 1下，(R)-2-氨基-7-[4-氟-2-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮的溶出速率非常慢。本发明人发现，当(R)-2-氨基-7-[4-氟-2-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮在表面活性剂或酸的存在下，低溶解度和缓慢溶出速率的问题得以解决，结果是(R)-2-氨基-7-[4-氟-2-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮溶于水性溶液并且溶出速率出乎意料的更快和更高。

因此，通过增加溶解度和溶出速率，本发明的剂型可以增加(R)-2-氨基-7-[4-氟-2-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮的生物利用度并且减少施用难溶活性剂产生的不希望的特性(例如食物效应)以及增加患者依从性。还发现本发明的制剂室温贮存稳定。

小颗粒(R)-2-氨基-7-[4-氟-2-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮优选以微粒化形式或纳米形式存在，中值粒度约10nm至约40微米。当以微粒化形式存在时，有效的中值粒度范围包括约0.5至约40微米、约0.5至约20微米、约0.5至约20微米、优选约0.5至约5微米、更优选约1至约4微米。微粒化可以通过任何已知的方法完成，例如应用标准设备(例如流体能量磨或气流粉碎机)粉碎和研磨。

当以纳米形式存在时，有效的小颗粒范围包括约5至约1000纳米、约10至约100纳米以及约10至约50纳米。纳米大小的小颗粒形式可以通过使用常规设备的常规方法(例如纳米磨，包括小球纳米磨)或通过将纳米大小的活性成分喷雾干燥进入赋形剂(例如微晶纤维素)上而形成。纳米大小的活性成分还可以通过将活性成分用增溶赋形剂喷雾干燥来获得，所述的增溶赋形剂可以是表面活性剂和/或酸化剂，或者增加溶解度的赋形剂，其可以是聚合物、脂质赋形剂、油。