[发明专利]有机化合物的盖伦制剂

说明书

本发明涉及固体口服剂型，其在适宜的载体介质中包含作为活性成分的口服有效的肾素抑制剂阿利吉仑或其可药用的盐、特别是其半富马酸盐，和膜包衣形式的外层包衣。具体的讲，本发明提供了一种用于治疗儿科群体和/或因为疾病或年龄的原因有吞咽问题的患者的疾病或情况的固体口服剂型，该固体口服剂型仅包含阿利吉仑或其可药用的盐、特别是其半富马酸盐，或者还包含其它活性剂。本发明还涉及制备所述固体口服剂型的方法以及所述固体口服剂型作为药物的用途。

在下文中，如果没有特别定义，则术语“阿利吉仑”被理解为游离碱形式及其盐形式，尤其是其可药用的盐，特别是其半富马酸盐。

由肾释放的肾素在循环中裂解血管紧张素原从而形成十肽血管紧张素I。其接下来被肺、肾和其它器官中的血管紧张素转化酶裂解从而形成八肽血管紧张素II。该八肽既通过动脉血管收缩直接升高血压，又通过由肾上腺释放钠离子储留激素醛固酮而间接升高血压，同时伴有细胞外液体积增加。肾素酶活性的抑制剂导致血管紧张素I形成减少。结果是，产生的血管紧张素II的数量减少。这种活性肽激素的浓度降低是例如肾素抑制剂的抗高血压作用的直接原因。因此，肾素抑制剂或其盐可用作例如抗高血压药或用于治疗充血性心衰。

已知肾素抑制剂阿利吉仑、特别是其半富马酸盐在降低血压的治疗中有效并且也被很好地耐受。游离碱形式的阿利吉仑如下式所示

其化学名称为2(S)，4(S)，5(S)，7(S)-N-(3-氨基-2，2-二甲基-3-氧代丙基)-2，7-二(1-甲基乙基)-4-羟基-5-氨基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)苯基]-辛酰胺。如上所述，最优选的是其半富马酸盐，其在EP 678503 A中作为实施例83被具体公开。

迄今为止，还没有在高血压儿童中用阿利吉仑作为单一疗法或与其它抗高血压药联合进行研究。由于阿利吉仑是首例新型抗高血压药(Daugherty等人，2008)，因此与0.5-17岁的高血压儿童可获得的其它现有疗法相比，其提供了潜在的益处。

随着儿童高血压患病率的增加(Sorof等人，2004)，目前可获得的那些疗法的替代治疗将越来越有意义。因为已经表明与正常体重指数(BMI)的那些患者相比，阿利吉仑在肥胖的成年患者中功效相当，所以阿利吉仑在6-17岁的原发性高血压儿童中可能尤其重要(Jensen等人，2008)。肥胖被认为是学龄儿童和青少年原发性高血压的主要诱发因素(Weinberger等人，2008)。

虽然不如成人高血压那么普遍，但是因为合并肾功能异常、心脏病或糖尿病的高血压儿科患者可能更需要用药理学活性剂进行治疗，因此，儿童高血压代表了一种未被满足的医学需求。此外，全球学龄儿童和青少年肥胖的患病率增加造成了儿科高血压负担的增加(Weinberger等人，2008)。由于缺乏基于对照的随机临床试验的儿科给药建议和与年龄适宜的儿科药物制剂，使这一情况更加复杂化。

目前可获得的活性剂包括ACE抑制剂、钙通道阻滞剂、β阻滞剂和ARB。438名北美儿科肾病学家最近的调查回顾表明，在原发性高血压的一线治疗中，大多数使用血管紧张素-转化酶抑制剂(ACEI)，然后是钙通道阻滞剂(分别为47％和37％)。

仅7％的受访者用β阻滞剂作为一线药物，而17％用其作为二线治疗(Chesney和Jones，2007)。利尿剂，如氢氯噻嗪(HCTZ)也已经被用于儿科患者高血压的治疗中；然而，迄今为止还未用HCTZ进行对照的儿科高血压研究。

新的抗高血压治疗选项如阿利吉仑可帮助医师解决一些在成人中发生的上面所列举的问题。迄今为止，还没有用阿利吉仑治疗儿童高血压的研究；阿利吉仑是一种提供了不同作用机理的药物并因此具有为0.5-17岁的高血压儿童提供治疗选择的潜能。

在儿科应用中，将活性剂以溶液、粉末颗粒或片剂或膜包衣片或胶囊形式进行口服施用与一些可供选择的其它施用形式如胃肠外施用，即静脉内或肌肉内施用相比具有某些优势。认为需要用令人痛苦的可注射制剂进行治疗的疾病比可用口服剂型治疗的那些疾病更严重。然而，使用口服制剂的主要优点在于其适于自我施用，而胃肠外制剂在大多数情况中必需由医师或医疗辅助人员施用。

市售的阿利吉仑可以以口服剂型例如最低150mg剂量强度的立即释放的膜包衣片的形式获得。这是一种具有约11mm直径和约4mm厚度的不可分割的圆形片剂，因此在剂量强度、给药灵活性、患者接受性(吞咽能力)和尺寸方面不能满足儿科制剂的需求。