[发明专利]可生物降解聚合物微粒子及其制造方法

说明书

技术领域

本申请主张于2009年6月5日申请的大韩民国专利申请第10-2009-0050043号享有优先权，上述说明书整体为本发明的参考文献。

本发明涉及一种可生物降解聚合物微粒子及其制造方法。更具体地涉及一种将可生物降解聚酯聚合物溶解于DMSO并喷射至低温的碳氢化合物溶液，制造冷冻的DMSO微粒子后，将其放入低温的盐溶液，溶解DMSO和去除盐的聚合物微粒子制造方法。

背景技术

多孔性可生物降解聚合物支架(scaffold)作为各种组织再生的模具而广泛使用。针对充分的细胞粘附密度、细胞增殖及分化，为了促进其营养与氧气供应，支架需要一种空隙间连接优良的多孔性结构。

制作多孔性可生物降解聚合物支架的方法很多，其中最广泛利用的方法是致孔粒子浸出法(porogen leaching)。致孔粒子是应用盐、起泡盐、碳水化合物、碳氢化合物、蜡等各种粒子，在聚合物/溶剂/致孔粒子混合物中，对致孔粒子选择性地溶解或发泡而形成空隙的方法。除此之外，还有乳化/冷冻干燥、相分离法、临界液体状的膨胀、三维喷墨印刷等方法(A.G.Mikos，G.Sarakinos，S.M.Leite，J.P.Vacanti，R.Langer，Biomaterials，14(1993)323-330；Z.Ma，C.Gao，Y.Gong，J.Shen，J.Biomed.Mater.Res.67B(2003)610-617；A.Park，B.Wu，L.G.Griffith，J.Biomater.Sci.Polym.Ed.9(1998)89-110)。

这种多孔性聚合物支架引导细胞的粘附与分化，能够有效使用于骨、软骨间的再生。由于这种支架通过外科手术移植体内，因此对于患者造成身体和精神层面的双重压力。对此，为了最大限度地减少患者承受的不便，正在开发以注射型注入可生物降解聚合物支架的方法。这是通过注射包含细胞的聚合物液体并在光交联或溶胶-凝胶现象下形成水凝胶的方法(J.j.Marler，A.Guha，J.Rowley，R.Koka，D.Monney，J.Upton，J.p.Vacanti，Plast.Reconstr.Surg.105(2000)2049-2058；S.He，M.J.Yaszemski，A.W.Yasko，P.S.Engel，A.G.Mikos，Biomaterials，21(2000)2389-2394)。

但这种水凝胶无法向需要附着于固体表面的细胞提供理想的环境，并且其机械强度较弱，很难保护填充内部的细胞。为了解决上述缺点，包含由具有多孔性结构的明胶制造的微粒子-热稳定型明胶微载体(Cultispher)的广泛的天然及合成微粒子使用于附着依赖性动物细胞的培养，但其生物体适应性较差，而且其机械强度也不理想。

目前使用的注射用微粒子制造方法是乳化-溶剂蒸发法(Emulsification-SolventEvaporation)。其中，W/O/W双重乳化方法经过两次乳化步骤，在第一个乳化步骤中，根据W/O乳化液的稳定性，决定多孔性结构。乳化液从热力学角度处于不稳定状态，经过集聚(Coalescence)、融合(Fusion)、相分离(Creaming)等过程，其水相与有机相试图相互分离，因此制造方面存在困难(M.Kanouni，H.L.Rosano，N.Naouli，Adv.Colloid Interface Sci.99(2002)229-254；A.J.Webster，M.E.Cates，Langmuir，14(1998)2068-2079)。

另外，还有包含W/O/W双重乳化步骤的微粒子载体制造方法，在溶解有脂肪族聚酯聚合物的有机相中，添加溶解有起泡盐的水溶液，形成W/O乳化液，在包含有亲水性表面活性剂的水溶液中进行再分散和乳化。(韩国专利第801194号)上述微粒子载体具有可生物降解性、高空隙率、空隙间优良的相互连接性等特性，但其机械强度较弱，量产工序方面存在难点。

因此，一直以来不断需要开发一种生物体适应性、可生物降解性、多孔性、机械强度等优秀且能够调整载体大小使得能够通过注射器进行注入，以及方便量产的方法。

发明内容

本发明相关发明人为了开发一种克服了以往微粒子制造方法所具有的技术缺点的新微粒子制造方法而进行研究的过程中，了解到通过将可生物降解聚酯聚合物溶解于DMSO并喷射至低温的碳氢化合物溶液，制造冷冻的DMSO微粒子后，将其放入低温的盐溶液并溶解DMSO，能够制造出具有优秀的生物体适应性、可生物降解性、多孔性、机械强度等的聚合物微粒子，以此完成本发明。