[发明专利]从手性中间体制备地尔硫卓的简便化工业技术

说明书

技术领域

本发明涉及一种从手性中间体制备地尔硫卓的简便化方法。

技术背景

地尔硫卓(diltiazem)是苯并硫氮杂卓类钙离子桔抗剂，临床上已被广泛应用于治疗各类心绞痛、心动过速、心律失常和高血压。

地尔硫卓的分子结构式如I所示，其化学全称为：顺-(+)-5-[(2-二甲氨基)乙基]-2-(4-甲氧基苯基)-3-乙酰氧基-2，3-二氢-1.5-苯并硫氮杂卓-4(5氢)酮。临床上使用的多为盐酸地尔硫卓，是一种白色结晶或结晶性粉末，其结构式如II所示。

工业上，地尔硫卓通常可由手性中间体进行生产制备。其中d-cis-2-(4-甲氧基苯基)-3-羟基-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂卓-4-(5氢)酮是关键手性中间体，其结构式如III所示。

日本Tanabe公司在美国专利3562257中对通过关键中间体III制备地尔硫卓化合物I和II的工艺路线进行了报道。该工艺首先将手性中间体III进行N-烷基化反应，得到N-烷基化结构IV。

在Tanabe公司的N-烷基化工艺方案中，通过ClCH₂CH₂N(CH₃)₂作为手性中间体III的烷基化剂，实现工艺需要在NaH、Na、NaNH₂等苛刻的碱性条件下进行，所选择的反应溶剂为DMSO、甲苯或二甲苯，其优选介质为NaH/DMSO体系。显然，这样的反应体系成本相当昂贵，在工业生产中具有较大的危险性。其后，Tanabe公司在美国专利4438035中改进了其反应介质体系，所选择的碱性物质为K₂CO3、Na₂CO3，溶剂选择丙酮、乙酸乙酯。

意大利Zambon集团S.P.A.在美国专利4937334中对N-烷基化结构IV的制备进行了报道，以(2-二甲氨基)乙醇替换Tanabe工艺的ClCH₂CH₂N(CH₃)₂，溶剂选择苯、甲苯和卤代烃。芬兰Orion-Yhtyma Oy Fermion在美国专利5644054中报道以甲苯和N-甲基吡咯烷酮的混合溶剂作为N-烷基化反应溶剂。

意大利Profarmaco Nobel S.r.l.在美国专利5495013中报道了以手性中间体III为原料，以ClCH₂CH₂N(CH₃)₂作为烷基化剂，以Na₂CO₃作为碱性物，以甲苯作为溶剂进行N-烷基化反应得到N-烷基化结构IV，再进行O-酰基化反应得到地尔硫卓I。在该专利中，将甲苯在后续的O-酰基化反应中进行循环利用。

事实上，在N-烷基化工序的生产过程中，以甲苯作为反应溶剂，在存在相转移催化剂和高速搅拌的情况下，在甲苯与水的两相体系的乳化现象相当严重。N-烷基化工序之后相分离难度较大，更在于有机相中的水份很难驱除，往往难以满足后续O-烷基化工序对无水条件的要求。加之，以碳酸盐作为碱性体系，由于甲苯沸点较低，N-烷基化温度至多不超过115℃，而在此温度条件下，N-烷基化反应周期往往需要在24小时以上。此外，以甲苯作为溶剂将无法满足盐酸地尔硫卓制备的工艺要求，需要额外添加其它溶剂，最终导致甲苯进入混合体系中，循环利用的经济意义大为降低。

发明目的

本发明的目的在于实现一种从手性中间体生产地尔硫卓的简便化方法。在工业生产中满足生产周期缩短，生产成本降低的总体要求。

本发明以手性中间体制备地尔硫卓包括N-烷基化工序、O-酰基化工序、盐酸化工序等三个步骤。以手性中间体III为原料，以以ClCH₂CH₂N(CH₃)₂作为烷基化剂，经过N-烷基化工序得到化合物IV；以醋酐作为酰基化剂，经过O-酰基化工序得到地尔硫卓I；再经盐酸化工序后得到盐酸地尔硫卓II。上述三个工序的溶剂体系为同一体系。

本发明N-烷基化工序的溶剂为卤代烃，优选的卤代烃沸点在140℃以上，其中最优选的溶剂为1，2，3-三氯丙烷。该溶剂在后续的O-酰基化工序、盐酸化工序中不进行更换和特别处理，工业生产中可直接进行套用。