[发明专利]一种头孢唑兰侧链酸的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种头孢菌素中间体的制备方法，具体涉及一种头孢唑兰侧链酸的制备方法。

背景技术

头孢唑兰(Cefozopran)，如化合物I所示，化学名称：1-[[(6R，7R)-7-[[(2Z)-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)(甲氧亚氨基)乙酰基]氨基]-2-羧酸-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]甲基]咪唑[1，2-b]哒嗪内盐，其它名称为：7b-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2(Z)-甲氧亚氨乙酰氨基]-3-[(咪唑[1，2-b]哒嗪盐-1-基)甲基]-3-头孢烯-4-羧酸内盐。

本品是由日本武田公司最先研究开发的第四代头孢菌素。1995年以Firstcin的商品名首次在日本上市，剂型为注射用粉针剂，规格为0.5g和1g。

化合物I

本品对包括葡糖球菌在内的革兰阳性菌以及包括铜绿假单胞菌在内的革兰阴性菌具有广谱活性。日本厚生省药检局批准的临床适用症为：败血症，外伤创口感染，以及由G+、G-和绿脓杆菌等引起的各种感染。

头孢唑兰分子由头孢烯母核、3-位侧链和7-位侧链3个结构单元组成，其中的7位侧链化合物为(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧亚氨基乙酸(又名，头孢唑兰侧链酸)，如式IV所示。

化合物IV

有关头孢唑兰侧链酸(化合物IV)的合成路线报道较多，其中仅有的完整路线所用原料甲氧羰基甲脒氢溴酸盐及试剂单甲硫基二甲亚砜(CH₃SCH₂SOCH₃)国内无商品供应，且总收率低(11.8％)，不适合工业化生产。

2009年19卷3期《中国药物化学杂志》报道了名为“(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧亚氨基乙酸的合成”论文，其中详细介绍了关于(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧亚氨基乙酸的合成。以O-甲苯磺酰基-2-氨甲酰基-2-甲氧亚氨基乙酰胺肟为起始原料进行关环反应生成(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧亚氨基乙酰胺，文献报道的方法是：O-甲苯磺酰基-2-氨甲酰基-2-甲氧亚氨基乙酰胺肟与硫氰酸钾以一定比例反应48h得到。经实验验证，此步反应48h后，反应所得产品收率不高，约为50-60％。

日本专利JP195064报道本步合成方法，需经色谱柱分离过程，反应时间为24h，工业化生产操作不便。

头孢唑兰侧链酸是合成头孢唑兰的重要中间体，因此，头孢唑兰侧链酸的合成对降低头孢唑兰的生产成本，提高产率有着重要意义。

发明内容

本发明旨在提供一种改进的合成头孢唑兰侧链酸的方法，改进后的方法以O-甲苯磺酰基-2-氨甲酰基-2-甲氧亚氨基乙酰胺肟为起始原料，在碱性金属催化剂的催化作用下，快速高产率合成化合物III，可明显缩短反应周期，并提高反应收率，降低生产成本。

本发明所述头孢唑兰侧链酸的合成路线仍然沿用2009年19卷3期《中国药物化学杂志》已经报道的名为“(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧亚氨基乙酸的合成”论文中的合成路线。

本发明提供的一种改进的头孢唑兰侧链的合成方法，包括以下

步骤：1)化合物III的制备：将硫氰化钾溶于甲醇溶液中，然后加入O-甲苯磺酰基-2-氨甲酰基-2-甲氧亚氨基乙酰胺肟，搅拌，加入催化剂反应，得到化合物III；

化合物II                         化合物III

其中催化剂为碱性金属催化剂，选自甲醇钠、氢化钠或氢化钾，催化剂的用量为化合物II质量的2％-8％；

2)头孢唑兰侧链酸的制备：化合物III溶于氢氧化钠水溶液，然后用盐酸酸化，得化合物IV，即头孢唑兰侧链酸。

化合物III                         化合物IV

本发明提供的一种改进的头孢唑兰侧链酸的合成方法，进一步优选，包括以下步骤：

1)化合物III的制备：将硫氰化钾溶于甲醇溶液中，然后加入O-甲苯磺酰基-2-氨甲酰基-2-甲氧亚氨基乙酰胺肟(化合物II)，室温下边搅拌边加入催化剂，反应10-12h，得到化合物III；