[发明专利]二氟马来酸苯胺盐的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及氟化工领域，具体涉及二氟马来酸苯胺盐的合成方法。

背景技术

斑蝥素是鞘翅目芫菁科昆虫斑蝥的抗癌有效成分，但斑蝥素片表现出较明显的副作用，临床使用受到一定影响。斑蝥素具有7-氧杂降冰片结构，这类化合物是一类有重要生理活性的物质，也是一类有用的中间体。在生理活性物质中，如果向某一关键部位导入一个氟原子，即含氟斑蝥素，其活性就有可能发生令人惊异的变化，可以期待生理活性充分提高。二氟马来酸就是合成含氟斑蝥素的重要的中间体，它可与呋喃或环戊二烯反应，得到氟斑蝥素。二氟马来酸的合成方法在国内鲜见报道。以偏二氯乙烯和三氟氯乙烯为原料经过七步反应，可以合成二氟马来酸。这种方法步骤多，总收率低，大约为17％。

发明内容

本发明的目的在于提供从易于得到的试剂起始催化合成二氟马来酸苯胺盐的方法。现已发现一种二氟马来酸苯胺盐的制备方法，以五氟苯酚在过氧乙酸中在70～75摄氏度下氧化，再经苯胺作用得到二氟马来酸苯胺盐。

其中，氧化过程中控制温度为70至75摄氏度。

其中，反应过程控制时间为1.5-2.5h。

根据分批模式，将任选的溶剂、反应物和催化剂供入反应器中。进行加热至上文限定的温度。施加所希望的压力并且保持。反应结束时，根据常规的固/液分离技术，优选经由过滤，分离催化剂。按常规回收所获得的产物，优选通过蒸馏或者通过液/液萃取。

具体实施方式

下面给出用于举例说明而非限制性的本发明的示例性实施方案。

在实施例中，转化率对应于转化的底物摩尔数与供入的底物摩尔数之比，所给出的收率对应于形成的产物摩尔数与供入的底物摩尔数之比。

实施例1

在250mL三口瓶中加入过氧乙酸50mL，搅拌升温至60摄氏度，在此温度下，30min内分多次加入五氟苯酚20g，维持反应温度70～75摄氏度，反应持续1.5h，保持70摄氏度2.5h，然后用CCl4连续提取反应物中不起反应的五氟苯酚8.5g，持续50h，之后，从剩余的混合物中真空蒸馏出水和醋酸，最后得到熔融状液体5.86g，在熔融液中加入乙醚5mL，加热溶解，冰箱冷藏，析出固体，过滤，在滤液中加入苯胺1mL，形成固体，加入乙醇14mL、水2mL，放冰箱冷藏，有结晶析出，过滤，得固体4.46g，收率39％。用乙醇重结晶，重结晶后得固体1.12g。

实施例2

在250mL三口瓶中加入过氧乙酸80mL，搅拌升温至60摄氏度，在此温度下，30min内分多次加入五氟苯酚30g，维持反应温度70～75摄氏度，反应持续1.5h，保持70摄氏度2.5h，然后用CCl4连续提取反应物中不起反应的五氟苯酚10.5g，持续50h，之后，从剩余的混合物中真空蒸馏出水和醋酸，最后得到熔融状液体8.96g，在熔融液中加入乙醚5mL，加热溶解，冰箱冷藏，析出固体，过滤，在滤液中加入苯胺2mL，形成固体，加入乙醇19mL、水2mL，放冰箱冷藏，有结晶析出，过滤，得固体8.59g，收率37％。用乙醇重结晶，重结晶后得固体2.02g。

实施例3

在250mL三口瓶中加入过氧乙酸150mL，搅拌升温至60摄氏度，在此温度下，30min内分多次加入五氟苯酚50g，维持反应温度70～75摄氏度，反应持续1.5h，保持70摄氏度2.5h，然后用CCl4连续提取反应物中不起反应的五氟苯酚18.5g，持续50h，之后，从剩余的混合物中真空蒸馏出水和醋酸，最后得到熔融状液体14.86g，在熔融液中加入乙醚9mL，加热溶解，冰箱冷藏，析出固体，过滤，在滤液中加入苯胺3mL，形成固体，加入乙醇24mL、水4mL，放冰箱冷藏，有结晶析出，过滤，得固体9.49g，收率38％。用乙醇重结晶，重结晶后得固体2.92g。