[发明专利]一种供注射用的盐酸氨溴索组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及的是一种供注射用的盐酸氨溴索组合物及其制备方法，通过该方法制备的盐酸氨溴索组合物可以用于术后肺部并发症的预防性治疗，伴有痰液分泌不正常及排痰功能不良的急性、慢性呼吸道疾病，特别是慢性支气管炎急性加重及喘息型支气管炎的祛痰治疗，以及早产儿及新生儿呼吸窘迫综合症的治疗。

背景技术

盐酸氨溴索化学名称为反式-4-（2-氨基-3,5-二溴苯甲胺基）环已醇盐酸盐。

其结构式为：

 分子式：C₁₃H₁₈Br₂N₂O·HCl

分子量：414.58。

盐酸氨溴索（Ambroxol Hydrochloride）为德国Karl Thomae制药公司生产，德国勃林殷格海姆公司代理（Boehringer Ingelheim）的新一代祛痰药物，它是在研究溴已胺（必嗽平Bisolvon）时发现的，是溴已胺在体内的代谢产物之一，为双溴代苄胺的衍生物，具有促进粘液排除的作用及溶解分泌物的选择性。可促进呼吸道内粘稠分泌物的排出及减少粘液的滞留 ，因而显著促进排痰，改善呼吸状况。应用氨溴索治疗时，病人黏液的分泌可恢复至正常状态。咳嗽及痰量通常显著减少，呼吸黏膜上的表面活性物质因而能发挥正常的保护功能。

盐酸氨溴索稳定性差，临床使用时多采用冻干粉针的制剂形式，氨溴索本身溶解性差，因此临床制剂多使用其盐酸盐作为活性成分，众所周知，盐酸是挥发性酸，极易挥发，真空条件下，挥发的速度更快。采用传统冻干工艺，由于盐酸氨溴索中部分HCl在高真空条件下被抽走，导致盐酸氨溴索成盐不彻底，部分氨溴索以碱基的形式存在，临床使用时不能完全溶解，出现可见异物、不溶性微粒及澄清度不合格的现象，这些现象都表明，采用传统冻干工艺制备的注射用盐酸氨溴索中可能存在较多的微小颗粒。在这些颗粒中，直径在5～20微米及以上的颗粒在通过肺毛细血管时可以阻塞血流，从而引起如肺栓塞并发症甚至悴死，外源性颗粒也可在注射部位形成静脉炎，同时还可能引起静脉血管阻塞和患者伤害，存在较大的临床安全隐患。迫切需要一种避免盐酸挥发，改善盐酸氨溴索冻干粉针剂复溶性能的技术方案。

CN02156916.9公开了一种含羟丙基－β－环糊精的盐酸氨溴索注射剂及其制备方法，通过加入“2－羟丙基－β－环糊精”来解决盐酸氨溴索在高pH值水中的溶解度，由于需要添加额外具有较大临床副反应风险的辅料羟丙基－β－环糊精，没有很好的解决上述技术缺陷。

CN 200810009183.8公开了一种盐酸氨溴索冻干粉针及其制备方法，由盐酸氨溴索与甘露醇组成，没有解决上述技术缺陷。

CN 200610044429.6公开了一种治疗排痰性咳嗽的药用组合物，其由盐酸氨溴索、愈创木酚甘油醚、左旋沙丁胺醇为活性成分，与药学上可接受的辅料组合而成，没有解决上述技术缺陷。

CN 200610066946.3公开了一种注射用阿莫西林钠/盐酸氨溴索粉针的配方及其制备方法，剂型为粉针剂，其中含有阿莫西林钠、盐酸氨溴索，含量比例为阿莫西林25～100份、盐酸氨溴索1～5份，但最佳比例为50∶3，最佳含量配方比例为50∶3；本发明克服了阿莫西林钠/盐酸氨溴索口服制剂生物利用度差，起效缓慢，胃肠道副作用多的缺点，没有解决上述技术缺陷。

CN 200510073169.0公开了一种适合儿童应用的阿莫西林与盐酸氨溴索的复方制剂及其处方和制备方法，剂型包括散剂和颗粒剂，没有解决上述技术缺陷。

CN 200510118511.4公开了一种高剂量盐酸氨溴索冻干制剂及制备方法，其冻干制剂每瓶含盐酸氨溴索最高为 500mg；加入注射用水后约30秒即能全溶，溶液澄清，但需要加入较多量的助溶剂，没有很好的解决上述技术缺陷。

CN 200710059969.6公开了一种一种盐酸氨溴索注射剂，以盐酸氨溴索为活性成分，与药学上可接受的载体组成的稳定型药物组合物，这些载体包括水溶性填充剂、pH调节剂、稳定剂、注射用水或渗透压调节剂等，没有解决上述技术缺陷。

CN 200810010209.0公开了一种注射用氨溴索冻干粉末的制备方法，该方法配置含盐酸氨溴索的水溶液后，用氢氧化钠调pH为6～8，再用磷酸调pH为5～6，分装冷冻干燥即得，需要加入额外的缓冲盐，没有很好的解决上述技术缺陷。

CN 201010195712.5公开了一种氨溴索的注射剂及其制备方法，需要额外添加磷酸氢二钠和枸橼酸，没有解决上述技术缺陷。