[发明专利]一种中分子量羟乙基淀粉的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于制药领域，具体而言，涉及一种中分子量羟乙基淀粉的制备方法。

背景技术

中分子量羟乙基淀粉是一种新型血容量扩充剂，其分子量分布集中在110000-150000道尔顿，取代度范围0.36-0.45，取代方式9∶1。

以上三者的优化组合使其与706、明胶、低分子右旋糖苷等老一代产品相比，中分子羟乙基淀粉以其稳定的扩容效果、更低的副作用、更好的临床安全性得到广大临床麻醉、外科及ICU医生的青睐，显示了良好的应用前景。

中分子量羟乙基淀粉(Hydroxyethyl starch 130/0.4，其中，130指重均分子量在130kDa左右，0.4指取代度在0.4左右)由不同分子量的羟乙基淀粉混合组成，这些分子量不同的羟乙基淀粉共同特征在于都具有下式I所示的官能团，而差别在于不同分子量的羟乙基淀粉的官能团的个数不同。

式I

中分子量羟乙基淀粉成品的分子量是决定其是否合格的关键指标。只有分子量分布在110000-150000道尔顿的产品才是合格的。而且从疗效的角度来讲，分子量在130000道尔顿左右的中分子量羟乙基淀粉成品的临床疗效是最佳的。这是因为，分子量小其扩容效果较差，平台效应时间短，且易导致患者肾功能损害；分子量大其降解和安全排除时间过长，对凝血系统及肾功能有不良影响，因此从稳定和效果上面讲，把中分子量羟乙基淀粉的分子量控制在13万道尔顿是最为合适的。

目前现有技术制备的中分子量羟乙基淀粉，其产品收率偏低，质量不高，尤其是其分子量无法稳定在130000道尔顿左右。现有技术中的中分子量羟乙基淀粉的常规制备方法为：支链淀粉加入一定量纯化水、盐酸或者酶，在一定温度下进行水解，控制水解程度，当水解达到适当分子量时停止水解，用氢氧化钠作催化剂，使淀粉与环氧乙烷进行羟乙基化反应，达到适当取代度，再用盐酸进行中和，加入活性炭除去杂质及脱色，通过超滤膜将小分子量的羟乙基淀粉及盐等杂质除去，最后通过喷雾干燥制得中分子量的羟乙基淀粉成品。在该制备方法中，决定羟乙基淀粉成品分子量的关键步骤为支链淀粉的水解步骤。

目前控制支链淀粉水解程度的方法主要有两种：一种是通过高效液相色谱法直接测定水解液的分子量来判断支链淀粉的水解程度而加以控制，另外一种是通过检测水解液的黏度来判断支链淀粉的水解程度而加以控制。其中，高效液相色谱法直接测定水解液的分子量来控制水解程度的方法具有检测结果准确，受影响因素少的优点，但也有检测耗时，检测设备贵，不利于工业化生产的缺点。而高效液相色谱检测所需时间较长，这对于支链淀粉在高温下会不断水解的现状来说，过长时间的检测会导致支链淀粉水解过度，造成最终成品分子量的偏低而达不到质量标准。而通过检测水解液的黏度来控制的方法具有检测速度快的优点，但存在结果不准确，影响因素多(例如气温、料液浓度等)的问题。

发明内容

为了解决上述技术问题，本发明提供了一种通过比色法控制支链淀粉的水解程度，来制备中分子量羟乙基淀粉的制备方法。

具体而言，本发明包括：

(1)一种中分子量羟乙基淀粉的制备方法，其包括：

1)水解支链淀粉，其中，用比色法控制水解程度以使水解产物的分子量达到所需范围；

2)将步骤1)得到的水解产物进行醚化反应。

(2)根据(1)所述的方法，其中，在步骤1)中：

所述的水解支链淀粉的过程包括：将所述支链淀粉、水、以及酸或酶混合以形成水解体系，在加热条件下，使所述水解体系发生水解反应；并且

所述的用比色法控制水解程度以使水解产物的分子量达到所需范围的过程包括：在所述的水解支链淀粉的过程中，取所述水解体系的试样加入碘溶液中，以发生显色反应；当所述的显色反应的溶液显示出终点颜色时，停止所述水解反应。

(3)根据(2)所述的方法，其中，所述支链淀粉在所述水解体系中的重量百分比为10％-30％。

(4)根据(2)所述的方法，其中，所述酸为盐酸。

(5)根据(4)所述的方法，其中，所述盐酸在所述水解体系中的重量百分比为0.1％-1％。

(6)根据(2)所述的方法，其中，所述水解反应的温度为92-95℃。

(7)根据(2)所述的方法，其中，所述的取所述水解体系的试样加入碘溶液中的过程包括：将质量百分比为1％-5％的碘溶液用水稀释500-1500倍，取所述水解体系的试样加入其中，其中所述水解体系的试样与所述的1％-5％的碘溶液的体积比为1∶5至1∶1。