[发明专利]氨基甲酸紫草素酯在制备丙酮酸激酶抑制剂中的应用

说明书

(一)技术领域

本发明主要涉及氨基甲酸紫草素酯在制备丙酮酸激酶抑制剂中的应用。

(二)背景技术

本发明涉及的氨基甲酸紫草素酯为人工合成的萘醌类化合物，合成方法见中国专利CN200910153139.9。

丙酮酸激酶是糖酵解中的一个关键限速酶，在能量代谢过程中起着关键作用。本发明涉及的M2型丙酮酸激酶(简称PKM2)主要存在于个体早期发育和肿瘤组织中。目前已报道的PKM2抑制剂很少，其中小分子化合物抑制剂仅是compound 3一例(Vander Heiden MG，Christofk HR，Schuman E，Subtelny AO，Sharfi H，Harlow EE et al.Biochem Pharmacol2010，79，1118)，其抑制50％酶活的量(即IC50)是50μM。

到目前为止，没有氨基甲酸紫草素酯抑制丙酮酸激酶活性的报道。

(三)发明内容

本发明的目的是提供氨基甲酸紫草素酯在制备丙酮酸激酶抑制剂中的新应用。

本发明采用的技术方案是：室温条件下，将化合物与重组的PKM2孵育半小时，通过检测对照组(只添加药物溶剂DMSO)和各实验组(添加药物)PKM2酶活性的差异可确定药物抑制酶活的效果。

本发明所述氨基甲酸紫草素酯的通式如下：

式(I)中，R为C1～C6的烷基、C3～C6的环烷基、苯基、三氯乙酰基，或含有取代基的C1～C6取代烷基或取代苯基，所述取代基为C1～C4烷基、卤素、硝基、C1～C4酰氧基、C1～C4酰基或C1～C4烷氧基。

本发明氨基甲酸紫草素酯优选为下列之一：

1-(5，8-二羟基-1，4-萘醌-2-基)-4-甲基-3-戊烯基-N-2，4，6-三氯苯基胺甲酸酯，编号为Trip-sh；

1-(5，8-二羟基-1，4-萘醌-2-基)-4-甲基-3-戊烯基-N-4-硝基苯基胺甲酸酯，编号为NO₂-sh；

1-(5，8-二羟基-1，4-萘醌-2-基)-4-甲基-3-戊烯基-N-苯基胺甲酸酯，Ar-sh；

1-(5，8-二羟基-1，4-萘醌-2-基)-4-甲基-3-戊烯基-N-2-乙酰氧基乙基胺甲酸酯，编号为Ethe-sh；

1-(5，8-二羟基-1，4-萘醌-2-基)-4-甲基-3-戊烯基-N-3-乙酰基苯基胺甲酸酯，编号为3Acp-sh；

1-(5，8-二羟基-1，4-萘醌-2-基)-4-甲基-3-戊烯基-N-4-甲基苯基胺甲酸酯，编号为PT-sh；

1-(5，8-二羟基-1，4-萘醌-2-基)-4-甲基-3-戊烯基-N-4-甲氧基苯基胺甲酸酯，编号为Ome-sh；

1-(5，8-二羟基-1，4-萘醌-2-基)-4-甲基-3-戊烯基-N-3-甲基苯基胺甲酸酯，MT-sh；

1-(5，8-二羟基-1，4-萘醌-2-基)-4-甲基-3-戊烯基-N-2-氯乙基胺甲酸酯，编号为chlET-sh；

1-(5，8-二羟基-1，4-萘醌-2-基)-4-甲基-3-戊烯基-N-3-溴苯基胺甲酸酯，编号为3brom-sh；

1-(5，8-二羟基-1，4-萘醌-2-基)-4-甲基-3-戊烯基-N-3-氯苯基胺甲酸酯，编号为3chlo-sh；

1-(5，8-二羟基-1，4-萘醌-2-基)-4-甲基-3-戊烯基-N三氯乙酰基胺甲酸酯，编号为Trichl-sh；

1-(5，8-二羟基-1，4-萘醌-2-基)-4-甲基-3-戊烯基-N-环己基胺甲酸酯，编号为Hex-sh；

1-(5，8-二羟基-1，4-萘醌-2-基)-4-甲基-3-戊烯基-N-4-氟苯基胺甲酸酯，编号为4Flu-sh。

上述十四氨基甲酸紫草素对应的R基如下：

Trip-sh：

NO₂-sh：

Ar-sh：

Ethe-sh：-CH₂CH₂OCOCH₃

3Acp-sh：

PT-sh：

Ome-sh：

MT-sh：

chlET-sh：-CH₂CH₂Cl

3brom-sh：

3chlo-sh：

Trichl-sh：

Hex-sh：

4Flu-sh：