[发明专利]α-D-葡萄糖五乙酸酯合成β-熊果苷

说明书

技术领域

本发明属于合成β-熊果苷工艺中原料的开发，涉及以α-D-葡萄糖五乙酸酯为原料代替β-D-葡萄糖五乙酸酯合成β-熊果苷，作为新原料的α-D-葡萄糖五乙酸酯是合成β-D-葡萄糖五乙酸酯的副产物。

背景技术

熊果苷(Arbutin)化学名为4-羟基苯基-β-D-吡喃葡萄糖苷，是从植物中分离得到的天然活性物质。早在1930年就有报道，厚叶岩白菜(Bergenia Crassifolia)的叶中含有熊果苷，以后相继在鸟饭树(Blueberry)、越橘(Cranberry)、熊果(Bearberry)和梨树的叶中发现熊果苷。

长期以来许多学者研究熊果苷的化学合成。1980年代中期涌现大量有关专利，1990年代起，熊果苷开始用于化妆品。如今，熊果苷作为化妆品的皮肤美白剂，在化妆品美白功能性添加剂中占据重要地位。

早期采用葡萄糖为起始原料，经乙酰化得到β-D-葡萄糖五乙酸酯(以下简称β-五乙酰糖)，进而经溴代糖合成熊果苷，这个方法原料贵、中间体不稳定，作为生产工艺是不可取的。

1938年Helferich和Reischel报道，以4-MeC₆H₄SO₃H为催化剂，将4-HOC₆H₄OBz和β-五乙酰糖缩合得β-苄氧苯基四乙酰糖苷。后者经水解得熊果苷。

由于受β-五乙酰糖的2-乙酰氧基邻位基效应的影响，β-五乙酰糖的化学活泼性强于α-D-葡萄糖五乙酸酯(以下简称α-五乙酰糖)，所以通常都采用β-五乙酰糖直接合成糖苷。其工业生产采用3步合成工艺：1)葡萄糖用乙酐乙酰化得β-五乙酰糖；2)后者与对苯二酚反应得4-羟基苯基-β-葡萄糖苷四乙酸酯，为方便获得结晶和纯化，经乙酐乙酰化，得到关键中间体4-乙酰氧基苯基-β-葡萄糖苷四乙酸酯；3)后者氨解得产物β-熊果苷。这已经成为经典的生产工艺。

该工艺的关键之处在于：1)熊果苷的中间体β-五乙酰糖的β-构型是必需的，它的纯度和质量十分重要，是第二步成苷好坏的关键因素；2)β-五乙酰糖的合成需要6～9倍的乙酐，乙酐的消耗是原料成本的关键。其中，β-五乙酰糖的合成采用乙酸钠为催化剂，在这样的条件下，得到β-五乙酰糖粗品，精制后，所得的β-五乙酰糖收率为65％，，副产物为α-五乙酰糖，约25％。

上述现状和分析表明，研发更易得、更便宜的原料用于合成关键中间体4-羟基苯基-β-葡萄糖苷四乙酸酯或4-乙酰氧基苯基-β-葡萄糖苷四乙酸酯。开发用这样的新原料合成β-葡萄糖苷的新方法和新工艺是十分有益的，同时符合国际上所倡导的低碳和清洁生产的方针，有很大的经济和社会效益。

发明内容

本发明通过周密的研究解决了上述关键问题，用α-五乙酰糖合成关键中间体4-羟基苯基-β-葡萄糖苷四乙酸酯或4-乙酰氧基苯基-β-葡萄糖苷四乙酸酯，从而合成β-熊果苷。开发用α-五乙酰糖这样的新原料或利用这样的副产物合成β-熊果苷的新方法和新工艺。

长期以来，许多文献关注用各种不同的催化剂获得所期望的α-或β-构型的糖及糖苷。通常用各种不同的酸作催化剂获得α-或β-构型的糖苷。有时在指定构型中发生误判。Kurosu等用微生物发酵方法获得α-熊果苷，将它的核磁共振氢谱与β-熊果苷的光谱作了比较，清楚地表明，可以用¹HNMR中1-H的偶合常数判断熊果苷的α-或β-构型，即α-熊果苷1-H的J＝3.7Hz，而β-熊果苷1-H的J＝7Hz～9Hz。生产中得到的β-熊果苷，其核磁共振氢谱与上述结果一致。

由于受β-五乙酰糖的2-乙酰氧基邻位基效应的影响，β-五乙酰糖的化学活泼性强于α-五乙酰糖，所以现行生产工艺通常都采用β-五乙酰糖直接合成糖苷。β-五乙酰糖的合成需要6～9倍的乙酐，乙酐的消耗是原料成本的关键。其中，β-五乙酰糖的合成采用乙酸钠为催化剂，在这样的条件下，得到β-五乙酰糖粗品，精制后，所得的β-五乙酰糖收率为65％，，副产物为α-五乙酰糖，约25％。后者作为废物待处，极大地增加了原材料的消耗和生产成本。

β-熊果苷的合成，国内外均有大量文献报道，这些报道表明，β-熊果苷的合成多采用葡萄糖为起始原料，经乙酰化得到β-五乙酰糖，进而反应得到β-熊果苷。但以α-五乙酰糖为起始原料合成β-熊果苷，未见文献报道。