[发明专利]一种高效载钆脂质体制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种诊断用顺磁性钆造影剂的脂质体制剂，它具有高效载钆、缓慢释放等特点，可作为造影增强剂，用于诊断成像形式如MRI、CT、闪烁照相法中，进而用于肿瘤的早期诊断。

背景技术

肿瘤严重威胁着人类的健康与生命，全世界每年因恶性肿瘤死亡约600万人，确诊约1000万人。肿瘤治疗面临的关键问题是如何早期发现，诊断和治疗。目前影像学已有多种肿瘤诊断技术，如磁共振成像，X-射线成像，超声波成像和核医学成像等。其中造影剂被用来增强影像的强度，通过改变组织局部磁场强度或弛豫时间，或通过造影剂生理、生化特性来增强成像因素的差异，达到造影目的。

磁共振造影剂用的最广泛的就是顺磁性金属钆离子的螯合物，这些亲水性螯合物，如Gd-DTPA，Gd-DOTA，Gd-DO3A-HP和Gd-DTPA-BMA分布于胞外，且被肾脏消除。游离的钆具有高毒性，在体内分布于骨骼和肝脏，并可迅速导致肝脏坏死。所有的含钆造影剂都是螯合物，螯合后能改变体内的分布以提高图像对比度，同时改善其毒副作用。

脂质体作为一种定向药物载体，可以将药物粉末或溶液包埋在类细胞结构的微粒中改变药物的体内分布，减少药物的治疗剂量和降低药物的毒副作用，并且可做为药物储库，产生持久的治疗作用。脂质体注入体内后，会被网状内皮系统摄取而从血流中快速清除，而纳米脂质体由于其的小尺寸效应、表面效应可使其逃避网状内皮系统的摄取而延长药物在体内的停留时间，进而达到病变部位。

目前，国内外已有许多将顺磁性金属离子及其螯合物包被于脂质体中的报道，已有技术主要可分两类：第一类是利用脂质体将所需要的诊断剂包裹在中心水性腔内，因这些螯合物均是亲水性的，极易从脂质膜中渗漏，包封率较低(参见Inter J Pharm，2006，312：105-112.UyenM Le，Zhengrong Cui，et al.Long-circulating gadolinium-encapsulated liposomes for potentialapplication in tumor neutron capture therapy)，而一些采取适合脂质体包裹水溶性药物的方法如复乳法制备的多室脂质体(参见Acad J Sec Mil Med Univ.2007，28(1)：87-90.ZHANG Wei，GENG Fang，et al.Preparation and characterization of pulmonary targeting DepoFoam loaded MRcontrast media：gadopentetate dimeglumine)，虽然包封率提高，但其粒径较大，在微米级范围；第二类是将所需要的螯合物与疏水性“锚”基结合，使螯合物限定在脂质体膜上，这类结合物已报道的有Hnatowich等人的DTPA-二硬脂酰胺(参见J Nucl Med，1981，22：810-814.Hnatowich D J，Friedman B，Clancy B，and Novak M.Labeling of Preformed Liposomes withGd-67and Tc-99m by Chelation)，Kabalka等人的DTPA-二硬脂酰酯(参见Magn Reson Med1991，19：406-415.Kabalka G W，Davis M A，et al.Gadolinium-labeled liposomes containingamphiphilic Gd-DTPA derivatives of varying chain length：targeted MRI contrast enhancementagents for the liver)和Volkmar等人的DTPA-PLL-NGPE多螯合聚合物(参见Colloids andSurfaces B：Biointerfaces，2000，18，293-299.Weissig V，Babich J，Torchilin V.Long-circulatinggadolinium-loaded liposomes：potential use for magnetic resonance imaging of the blood pool)，此类方法制备的脂质体稳定性较好，钆螯合物或络合物不易从脂质膜渗漏出来，但制备步骤比较复杂，一些成分也较昂贵，并且一些水不溶性物质无法从肝脏中消除，而永久保留其中。