[发明专利]一种复方眼用制剂、其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种复方眼用制剂，特别是一种包含氨基糖苷类抗生素和非甾体类抗炎药物的复方眼用制剂及其制备方法和用途，所述眼用制剂刺激性小、稳定性好。

背景技术

目前常用的眼部抗菌药物有头孢菌素类、大环内酯类、氨基糖苷类、氟喹诺酮类、利福平、氯霉素、林可霉素和克林霉素等。氨基糖苷类药物为有杀菌作用的抗生素，其作用机制为抑制敏感细菌的蛋白质合成，对引起眼前节感染的大多数细菌有良好的抑杀作用，在对于外眼感染及手术后感染的防治中占有重要的地位。

其中硫酸庆大霉素为较常使用的氨基糖苷类药物之一。硫酸庆大霉素的抗菌谱很广，包括革兰氏阴性/阳性需氧病原菌，如结膜炎杆菌、大肠杆菌、变形杆菌属、痢疾杆菌、铜绿假单胞菌、葡萄球菌、流感杆菌、肠杆菌属、克雷伯杆菌属、沙门氏菌属、志贺杆菌属等。其优点是抗菌活性高，并且水溶液性质稳定，虽然细菌对硫酸庆大霉素也可以产生抗药性，但发生率很低。同时硫酸庆大霉素的治疗指数也比较低，一般要求血清药峰浓度维持在4～12μg/ml之间即可达到有效治疗浓度。

非甾体类抗炎药物兼具抗炎、抗过敏和止痛等作用，且无皮质类固醇的不良反应，因此在眼科中的应用日益普遍。目前常用的非甾体类抗炎类滴眼液有吲哚美辛滴眼液、双氯芬酸钠滴眼液、酮咯酸氨丁三醇滴眼液、氟比洛芬钠滴眼液及普拉洛芬滴眼液。

其中双氯芬酸钠可明显抑制炎症介质的释放，降低毛细血管通透性，减少炎症细胞浸润，表现出显著的抗炎作用。其消炎机理是可抑制环氧化酶的产生，从而抑制前列腺素的合成，同时通过脂氧化酶的反应而影响白三烯的生成。由于双氯芬酸钠对角膜上皮、内皮的透过性高，因此双氯芬酸钠滴眼液在滴眼后会迅速向房水中转移，浓度可达峰值，房水中较高的药物浓度保证了虹膜—睫状体中的药物水平，也保证了双氯芬酸钠的药效浓度。双氯芬酸钠滴眼液具有抗炎效果好，副作用小等特点。

如果将氨基糖苷类抗生素和非甾体类抗炎药物联合使用，制成复方眼用制剂，则既具有广谱杀灭革兰氏阳性菌/革兰氏阴性菌活性的作用，又具有抗炎镇痛作用，适合于有细菌感染危险的眼前段炎症，尤其是在眼部手术后使用。例如已市售的诺华制药的复美新滴眼液，疗效较好。但其缺陷是对眼部刺激较大，影响患者的依从性和耐受性。

一个制剂，即要有好的安全性及有效性，又要使患者具有较好的依从性和耐受性，因此包含氨基糖苷类抗生素和非甾体类抗炎药物的复方眼用制剂的眼刺激性问题亟待解决。

发明内容

为了解决上述问题，发明人通过大量实验找到一种将氨基糖苷类抗生素和非甾体类抗炎药物联合应用于眼部制剂的方法，所述眼用制剂稳定性好，对眼部刺激小，由此完成了本发明。

本发明的一个方面涉及一种眼用制剂，其包含氨基糖苷类抗生素和非甾体类抗炎药物，其特征在于所述眼用制剂的pH为7.0～10.0，具体地，pH为7.5～9.5；在本发明的实施方案中，pH为8.0～9.0；例如，为8.6～8.8。

在本发明中，所述的氨基糖苷类抗生素包括但不限于妥布霉素、硫酸庆大霉素、新霉素、丁胺卡那霉素、萘替米星和卡那霉素的一种或数种，在本发明的一个实施方案中，为硫酸庆大霉素。

在本发明中，所述的非甾体类抗炎药物包括但不限于吲哚美辛、双氯芬酸钠、酮咯酸氨丁三醇、氟比洛芬钠和普拉洛芬中的一种或数种，在本发明的一个实施方案中，为双氯芬酸钠。

本发明的另一方面涉及一种眼用制剂，其除了氨基糖苷类抗生素和非甾体类抗炎药物外，还包含保湿增稠剂、渗透压调节剂、稳定剂和pH调节剂中的一种或数种。

其中当氨基糖苷类抗生素为硫酸庆大霉素时，所述硫酸庆大霉素的含量为100万～500万庆大霉素单位/升；具体地，为200万～400万庆大霉素单位/升；更具体地，为250万～350万庆大霉素单位/升。

其中当非甾体类抗炎药物为双氯芬酸钠时，所述双氯芬酸钠的含量以重量百分比计为0.01％～0.3％；具体地，为0.05％～0.2％；更具体地，为0.08％～0.12％。

在本发明中，所述保湿增稠剂的成分和处方量均为本领域常规选择，其包括但不限于泊洛沙姆、玻璃酸钠、聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠及羟丙甲基纤维素中的一种或数种，例如为泊洛沙姆；所述增稠剂的含量以重量百分比计为0.1％～10.0％；具体地，为1.0％～5.0％；更具体地，为3.5％～4.5％。

保湿增稠剂是为了增加药物在结膜囊内的滞留时间，通常滴眼液中需要加入适量的赋形剂，以增加滴眼液的粘稠度，同时该类物质又具有保湿性，可增加角膜通透性，减轻药物对眼部的刺激性。