[发明专利]一种含有牛蒡苷元的药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种抗癌药物组合物，特别涉及一种含有牛蒡苷元和DNA拓扑异构酶Ⅰ抑制剂的抗癌药物组合物。

背景技术

非小细胞肺癌为最常见的肺癌病理类型，约占肺癌的85%左右。非小细胞肺癌又包括鳞状上皮细胞癌、腺癌和大细胞癌等几种类型，非小细胞癌的癌细胞生长缓慢，恶性程度相对低些，扩散转移发生的较晚。临床上非小细胞肺癌的治疗主要包括外科手术治疗、放射治疗、化学治疗、中医药治疗以及以分子靶向治疗为代表的新型治疗方法，但是非小细胞肺癌对化疗、放疗的敏感性差，寻找有效的治疗方法是当前非小细胞肺癌治疗亟需解决的问题。

牛蒡子为菊科植物牛蒡的干燥成熟果实，是常用中药，具有疏散风热、宣肺透疹、解毒利咽的功能，用于风热感冒、咳嗽痰多、麻疹、风疹、咽喉肿痛、痒腮丹毒、痈肿疮毒。该中药含有木脂素类化合物，主要是牛蒡苷(arctiin)和牛蒡苷元(arctigenin)等。据文献报道，牛蒡苷元比牛蒡苷具有更强的生物活性，比如显著的抗菌、抗病毒、抗肿瘤、抗PAF受体及钙拮抗活性。王潞等在《牛蒡子苷及牛蒡苷子苷元的药理作用研究进展》（中草药，第39卷第3期，2008年，467-470页）公开了牛蒡苷元具有抗肺癌的活性。以4-硝基喹啉-N-氧化剂为引发剂，以甘油为促进剂诱发大鼠肺癌，进行大鼠肺癌的二相癌变试验，结果表明牛蒡苷元具有抗大鼠肺癌的活性。但是该文献及其它现有文献没有公开牛蒡苷元具有治疗非小细胞肺癌的活性。

拓扑异构酶Ⅰ参与DNA复制、转录、重组、修复等所有关键的细胞核内过程，是抗肿瘤研究的重要靶点，以拓扑异构酶Ⅰ为靶点的药物在肿瘤化疗中被广泛应用。目前临床使用或处于临床前研究的拓扑异构酶Ⅰ抑制剂主要分为喜树碱类和非喜树碱类化合物。杨士平等在《喜树碱及其衍生物的历史回顾及展望》（化学，2010年，第67卷第1期第45-60页）公开了许多尚处于临床阶段的喜树碱衍生物，包括阿非替康（Afeletecan）、贝洛替康（Belotecan）、二氟替康（Diflomotecan）、依沙替康（Exatecan）、吉马替康（Gimatecan）、勒托替康（Lurtotecan）、莫瑞替康（Mureletecan）、培加替康（Pegamotecan）、卢比替康（Rubitecan）。

谭慧心在《拓扑异构酶Ⅰ抑制剂研究进展》（中国药理学通报，25（4）:436-441,2009年4月）一文中明确指出“迄今有关各类抑制剂与拓扑异构酶Ⅰ和/或DNA的作用机制尚不明确，而且多数拓扑异构酶Ⅰ抑制剂存在结构复杂、特异性不高、毒性较大的缺点。”

拓扑异构酶Ⅰ抑制剂联合铂类抗癌药物实现对非小细胞肺癌的治疗也已经有所报道。高玉花等在《和美新联合顺铂二线治疗小细胞肺癌临床观察》（中国肿瘤临床与康复，2004年第11卷第4期第366页）公开了注射盐酸拓扑替康（也称盐酸托泊替康）联合顺铂治疗小细胞肺癌的技术方案。陈誉等在《伊立替康联合顺铂一线治疗晚期非小细胞肺癌临床观察》（徐州医学院学报，2010年第30卷第3期，第187-189页）公开了盐酸伊立替康联合顺铂治疗晚期非小细胞肺癌的临床试验，给出的治疗方案为伊立替康100mg/m²，第1、8天静脉输注，顺铂75mg/m²，第1、3天静脉输注，每三周重复1次，至少2周期以上可评价疗效及不良反应。在此给药方案中，伊立替康和顺铂不是以药物组合物的形式同时给药的，而是按照顺序依次单独给药的，初治有效率仅为31.4%。

发明内容

本发明提供了一种对非小细胞肺癌很有效的抗癌药物组合物，该药物组合物中含有牛蒡苷元和DNA拓扑异构酶Ⅰ抑制剂。所述的DNA拓扑异构酶Ⅰ抑制剂为阿非替康、贝洛替康、二氟替康、依沙替康、吉马替康、勒托替康、莫瑞替康、培加替康、卢比替康、伊立替康、托泊替康或它们的可药用盐。优选地，上述可药用盐包括它们的盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐。

本发明将牛蒡苷元、阿非替康、贝洛替康、二氟替康、依沙替康、吉马替康、勒托替康、莫瑞替康、培加替康、卢比替康、伊立替康、托泊替康或它们的可药用盐分别单独给药用于治疗小鼠非小细胞肺癌后，发现牛蒡苷元对小鼠的非小细胞肺癌有一定的治疗效果，与模型组相比具有显著性差异。为此本发明提供了牛蒡苷元在医药领域的一种新应用，即牛蒡苷元可以作为治疗非小细胞肺癌的药物使用，牛蒡苷元单独给药用于治疗非小细胞肺癌的有效剂量为0.1-100mg/kg。