[发明专利]一种含有布洛芬的注射剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药学制剂领域，特别涉及一种含有布洛芬的注射剂及其制备方法。

背景技术

布洛芬，即2-(4-异丁苯基)丙酸，系非甾体抗炎药(NSAIDs)，是世界上第一个用于临床且至今仍然广泛使用的洛芬类药物，被公认为NSAIDs中最安全的药物之一。药理作用显示其抗炎、解热、镇痛。其具有以下化学结构式：

自从最初20世纪60年代获得专利后，布洛芬现在在市场上已是非专利品，分别以商标名Motrin、Advil和Nuprin用于治疗疼痛、炎症利发烧。

虽然布洛芬较其他止痛剂如阿司匹林和扑热息痛有许多优点，但它在水中非常难溶，因此，布洛芬的某些剂型，特别是注射剂很难开发，目前国内至今未有能工业化生产的布洛芬注射剂产品上市。

中国专利CN101239901A描述了将布洛芬制备成布洛芬精氨酸盐或布洛芬赖氨酸盐以增加其溶解性，但上述专利所述的方法需要配成盐然后溶解，在产生该剂型前必须分离盐，势必增加工艺流程，增加生产成本，且产品中不可避免的非活性成份盐将引起潜在的副作用。

中国专利CN1513442A中制备布洛芬注射剂采用了有机溶剂，相对于注射用水而言有一定的刺激性和毒副作用，且在大规模工业化生产中，该法所制备的布洛芬注射剂会产生乳光和可见异物。

2009年6月11日，美国FDA批准了美国坎伯兰医药品股份有限公司的布洛芬注射剂Caldolor在美国上市销售，Caldolor是全球上市的第一种布洛芬注射剂，用于疼痛的缓解及发烧治疗，当患者不能服用口服制剂时，布洛芬注射剂可以为患者减轻疼痛及发烧症状。中国专利ZL01823764.9提及了一种布洛芬精氨酸盐液体制剂的制备方法，但该专利没有进一步探讨处方的优化，制备过程中高温灭菌及搅拌时间等对最终产品产生可见异物的影响，按照该专利所述的布洛芬注射剂的制备方法，在中国现有的注射剂生产线和生产设备下工业化大规模生产布洛芬注射剂，产生可见异物现象严重。

2010年版《中国药典》在注射液澄明度检查项下对可见异物的定义为：可见异物是指存在于注射剂中，在规定条件下目视可以观测到的不溶性物质，其粒径或长度通常大于50um。注射液中的异物种类很多，如色点、白点、纤维、玻屑等，这些物质如进入人体，可通过血液循环造成血管栓塞，或黏附在组织中形成病变，产生肺肉芽肿，引起血管肉芽肿，还可引起肺泡变厚、肺动脉瓣闭锁不全，甚至引起纤维性病变，局部注射还可能造成组织硬结、纤维瘤等。鉴于微粒进入人体所造成的危害，目前国家对药品澄明度和可见异物的要求越来越严格。按2010年版《中国药典》规定，允许检出不合格支数由原药典规定的检查总数的5％改为不得检出。同时，各级药品监管部门也加大了对可见异物的监督抽验力度。抽验结果显示，小容量注射剂可见异物的问题不容乐观。药品生产企业必须采取严格的质量管理措施，加强药品生产过程的质量控制，有效防范可见异物的产生。

造成小容量注射剂可见异物的原因多种多样，大致有以下两个方面：一是由生产过程中产生的；二是由生产环境造成的。其中生产过程产生异物的原因主要是溶剂、制剂处方或工艺选择不合理，如原料中存在的不溶物、析出的沉淀物、结晶或不能耐受高温灭菌等；处方中药物与辅料或包装材料存在配伍不当；安瓿清洗不彻底，安瓿的材质与药液不适应，或在灌封时由于药液喷溅遇高温形成炭化黑点，脱落在药液中。

发明内容

本发明需要解决的技术问题之一是寻找一种能够利用国内现有注射剂生产线产生含有布洛芬注射剂及工艺。该注射剂和工艺解决了常见布洛芬注射剂产生可见异物的问题，使得布洛芬注射剂质量稳定，澄明度良好，且工艺流程简单，操作简便，适合现今中国工业化生产布洛芬注射剂产品，从而解决目前国内暂无可工业化大规模生产的布洛芬注射剂产品上市的不足。

为了解决上述技术问题，本发明提供了以下技术方案：

本发明提供一种含布洛芬的注射剂，该注射剂中含有碱性助溶剂以及金属离子螯合剂；其中碱性助溶剂选自精氨酸或赖氨酸的一种，金属离子螯合剂选自依地酸二钠或依地酸钙钠的一种。其中所述的碱性助溶剂优选为精氨酸；其中所述精氨酸的重量体积百分含量为8.45％-12.51％；所述赖氨酸的重量体积百分含量为9.1％-13.47％；所述的金属离子螯合剂的重量体积百分含量优选为0.05％～0.48％，更优选为0.1％～0.2％；布洛芬的重量体积百分含量优选为10％。