[发明专利]一种R布地奈德的制备方法

说明书

 

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及抗哮喘药物R布地奈德的制备方法。

背景技术

布地奈德由阿斯利康制药有限公司研发，在1981年上市，是一种具有很强消炎作用的皮质激素类药物,由于在同类药品中具有较高的局部/系统作用比，因而更适于局部用药，是以气雾剂吸入治疗哮喘和喷雾于鼻腔治疗过敏反应的一线药物。其22位碳为R和S手性立体异构体。R抗炎效果要比S高两到三倍，代谢速度快一倍，药代动力学性能要好。特别是长期使用时R异构体的副作用相对较小。R和S的结构式如下： 

对于布地奈德的合成已有大量的相关报道，关于R布地奈德合成主要有以下几种合成方法。

在欧洲专利EP0164636中提到的由地奈德与正丁醛经过转缩醛反应得到布地奈德的方法，其催化剂为具有强腐蚀性的氢氟酸，对反应设备要求很高，反应温度为-30摄氏度到0摄氏度，要求也很苛刻。且最终产品中R异构体收率最高也只能达到91%。

EP0262108中用70%高氯酸作催化剂，正丁醛和地奈德在二氯甲烷中进行反应，向反应体系中加入二氧化硅、玻璃、陶瓷等惰性材料颗粒作为分散相，室温下反应进行16h，然后以10%碳酸钾水溶液调节pH至中性，抽滤、干燥，滤渣用二氯甲烷和石油醚进行重结晶，最终得到R异构体收率为95%。该方法反应周期长，反应过程复杂，并且收率低下。

WO9211280以21-乙酰氧基-16a-羟基氢化泼尼松为原料，75%氢氟酸作催化剂，在0℃下与正丁醛反应3h，反应完毕将反应液倒入冰水中，用氨水中和，然后氯仿萃取、浓缩，浓缩液经乙醇重结晶，可得到21-乙酰氧基布地奈德，两种异构体比例为95:5。再将21-乙酰氧基布地奈德溶于甲醇中，加入10%碳酸钾，在0℃下进行水解反应约1.5小时，反应完毕用醋酸调节pH至中性，抽滤，滤液用氯仿萃取，浓缩。浓缩液经乙酸乙酯重结晶后，得到的布地奈德两种异构体22R:22S-99:1。

EP0994119以9a-溴代-地奈德（或9a-碘代-地奈德）为原料，在氢溴酸（或氢碘酸）的作用下，与正丁醛进行转缩醛反应，反应时间6h，温度10℃。反应完毕后，将反应液倒入5℃水中，过滤，滤渣用甲醇和水进行重结晶。抽滤，所得固体经活性碳脱色后溶于乙酸乙酯和四氢呋喃的混合物中，减压浓缩至剩余少量溶剂，再加入二异丙醚，沉淀得到9a-溴代-布地奈德（或9a-碘代-布地奈德）。9a-溴代-布地奈德（或9a-碘代-布地奈德）再经过脱溴（或脱碘）生成布地奈德，其中22R-布地奈德所占比例大于90%

上述几种合成方法大多采用腐蚀性强的氢氟酸作为催化剂，并且反应温度要求苛刻，步骤繁琐，反应周期较长，总收率不高，工业化成本高。

发明内容

本发明公开了一种新的制备R布地奈德的方法，操作工艺简单，收率高，成本低，产品质量容易控制。涉及的主要反应为：

本发明的R布地奈德的制备方法主要包含以下步骤：

1）将16α羟基泼尼松龙悬浮于有机溶剂中，搅拌；

2）加入混合催化剂，搅拌；

3）加入丙酮，剧烈搅拌，微波辐照反应10-60S；

4）加入正丁醛，间歇微波辐照反应；

5）以10%碳酸钠水溶液调节pH至中性，分液，有机相常压浓缩，得浓缩溶液；

6）加入与浓缩溶液等体积的石油醚，室温条件下析晶，过滤，干燥，得R布地奈德粗品收率为96%以上，其中R布地奈德含量95%以上（HPLC）。

优选地，步骤1）所述的有机溶剂为1.2二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、丙酮、DMF中的一种或多种。

优选地，步骤2）所述的混合催化剂为35%～38%（质量分数）的盐酸和60～70%（质量分数）高氯酸，盐酸与高氯酸的摩尔比为1-5：10，进一步优选地，盐酸与高氯酸的摩尔比为1：3；其中高氯酸（ml）与16a羟基泼尼松龙(g)比为1-3：1；

优选地，步骤3）所述的加入丙酮的量(ml)与16a羟基泼尼松龙(g)比为2-6：1；

优选地，步骤3）所述微波功率为400-1200W，微波频率为915-2450MHz；

优选地，步骤3），4）所述反应温度为0-30℃，优选反应温度为10-20℃；

优选地，步骤4）所述加入的正丁醛的量(ml)与16a羟基泼尼松龙(g)比为2-5:5, 间歇微波辐照的间歇时间为30-60min，辐照的时间为5-30s；

优选地，步骤4）所述间歇微波辐照反应时间优选为10～30s；