[发明专利]一种高纯度卡培他滨的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，涉及用于晚期原发性或转移性乳腺癌、直肠癌、结肠癌和胃癌治疗的卡培他滨的制备方法，更具体的说是符合药用标准的高纯度卡培他滨的制备方法。

背景技术

卡培他滨是一种对肿瘤细胞有选择性活性的口服细胞毒性制剂。卡培他滨本身无细胞毒性，通过肿瘤相关性血管因子胸苷磷酸化酶在肿瘤所在部位转化为具有细胞毒性的5-氟尿嘧啶，从而最大程度的降低了5-氟尿嘧啶对正常人体细胞的损害。药代动力学：通过以502-3514mg/m²/天的剂量范围对希罗达(卡培他滨)进行的药代动力学研究表明：用药第1天和第14天时，卡培他滨，5’-脱氧-5-氟胞苷和5’-脱氧-5-氟尿苷的药代动力学参数相同。第14天时，5-氟尿嘧啶的血药浓度比第一天高30％，但在第22天时其浓度无继续增加。使用治疗剂量时，除5-氟尿嘧啶外，卡培他滨及其代谢产物的药代动力学参数与剂量比例相称。口服后卡培他滨以完整的分子穿过肠粘膜而完全迅速的被人体吸收，进而完全转化为5’-脱氧-5-氟胞苷及5’-脱氧-5-氟尿苷。卡培他滨主要在肝脏和肿瘤组织内首先通过羧酸脂酶转化为5’-脱氧-5-氟胞苷然后再通过胞苷脱氨酶转化为5’-脱氧-5-氟尿苷，在肿瘤细胞内的肿瘤相关性血管因子胸苷磷酸化酶的作用下转化为5-氟尿嘧啶，从而最大程度地降低了5-氟尿嘧啶对正常组织的损害。

卡培他滨作为新型口服氟尿嘧啶药物，从2001年美国FDA和2002年欧洲药品管理局(EMEA)批准用于转移性乳腺癌开始，先后获得英国国家健康与临床优化研究所(NICE)和美国国立综合癌症网络(NCCN)权威指南的推荐，在全世界范围已有多项大样本研究证明其在胃癌、肠癌以及乳腺癌中具有生存获益。在我国，卡培他滨自2001年上市8年来，先后被批准单药和联合治疗转移性乳腺癌、肠癌的辅助治疗和转移性肠癌的一线治疗，直至去年被批准用于晚期胃癌的一线治疗。未来氟尿嘧啶类药物在肿瘤的治疗中有更广阔的应用。目前，文献报道的卡培他滨的合成工艺有US5472949，CN1935828A、CN1896089、US20090209754、CN1660819、US20050137392、WO2005080351、WO2009071726、WO2009066892、WO2009088989等。其中US5472949、WO2005080351使用乙酸乙酯和正己烷结晶，《Chinese Journal of Pharmaceuticals》2008，39(11)804-807使用乙酸乙酯和正己烷的混和溶剂进行重结晶精制；文献《ChineseJournal of Synthetic Chemisty》2008，1，120-122使用乙酸乙酯和丙酮的混和溶剂进行重结晶精制；再有中国专利CN200710173863采用的是乙酸乙酯进行重结晶等等。这些精制方法均没有明确指出所制备的卡培他滨杂质的含量情况。

众所周知，卡培他滨性质不稳定，制备和精制过程中容易使其分解，产生多种杂质(美国药典列出的卡培他滨可能存在的已知杂质多达9种)，从而降低产品的纯度，尤其是杂质A和B，是卡培他滨在制备、精制和储存过程中分解产生的杂质，如果杂质A和杂质B在成品中含量过高(美国药典规定该杂质含量不大于0.3％)就使得卡培他滨变成不合格品，同时会使卡培他滨保质期缩短，增加了药品生产、储存和运输方面的成本。

卡培他滨主要杂质的结构如下：

杂质A                                             杂质B

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的缺点与不足，提供一种不同于目前文献报道的卡培他滨的精制方法，使卡培他滨的单个杂质含量小于0.1％，总杂质含量小于0.5％，一次精制就可得到符合药用标准的高纯度卡培他滨。

为实现上述目的，本发明提供如下的技术方案：

一种高纯度卡培他滨的制备方法，其特征在于卡培他滨粗品使用有机溶剂和水分离杂质，制备总杂质含量低于0.5％，单一杂质含量低于0.1％的卡培他滨。

本发明所述的制备方法，其中的有机溶剂与卡培他滨粗品的体积重量比为2-10∶1，优选有机溶剂与卡培他滨粗品的体积重量比为5-6∶1。其中水用量与有机溶剂的体积比为1-5∶1。

本发明所述的有机溶剂为水不溶有机溶剂或含有与水不相溶的有机溶剂；也可以根据需要配制成混合溶剂。

水不溶有机溶剂或含有与水不相溶的有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷或乙酸乙酯。