[发明专利]一种包含1-(肉桂酰基)-4-(环戊胺乙酰基)哌嗪和/或它的盐和药用辅料的制剂

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种制剂，包含1-(肉桂酰基)-4-(环戊胺乙酰基)哌嗪和/或它的盐和药用辅料，其中1-(肉桂酰基)-4-(环戊胺乙酰基)哌嗪是桂哌奇特衍生物，具有相关的显著的药理活性。

背景技术

桂哌奇特为新型Ca2+通道阻滞剂，其具有内源性腺苷增效，钙拮抗、环磷酸腺苷(CAMP)增效及5-羟色胺(5-HT)神经元激活的作用。不但可以缓解脑血管阻力，增加脑血流量，提高细胞变性能力，改善微循环，增加组织对血中葡萄糖的摄取，降低耗氧量、对脑组织起保护作用，同时有较好的选择性扩血管作用，能防止血管痉挛，保护神经元，降低血粘稠度等作用。目前上市的是马来酸桂哌奇特的水针剂(国药准字H2002015，2002年4月9日批准生产)，由北京四环制药有限公司生产，为国内独有品种。但长期放置，有关物质中马来酸桂哌奇特顺式异构体含量会明显升高，而马来酸桂哌奇特顺式异构体具有较大的毒性，对药物安全性影响较大，给临床应用带来一定的风险。

发明内容

本发明的目的是提供一种新的桂哌奇特衍生物，一种其溶液型注射剂和脂质体注射剂以及制备方法。本发明提供了一个有显著药理活性的具有新药潜能的化合物，同时提供了该化合物的溶液型和脂质体注射剂及其制备方法，有效地解决了马来酸桂哌奇特注射液用药在安全性方面的局限性，提供了治疗相关疾病的可行性。

本发明所述的桂哌奇特衍生物是：1-(肉桂酰基)-4-(环戊胺乙酰基)哌嗪。本发明所述的溶液型和脂质体型注射剂所用的药效成分是1-(肉桂酰基)-4-(环戊胺乙酰基)哌嗪马来酸盐，药理实验表明具有显著的药理作用。

同时本发明提供了两种该桂哌奇特衍生物的注射液，一种为溶液型，另一种为脂质体型。

(1)该化合物的影响因素实验结果

分别以0.1M HCL、0.1M NaoH、蒸馏水为溶剂，配制浓度为100ug/ml的药物溶液，灌装于2ml无色玻璃安瓿中。置于60℃烘箱。另取一定数量的以蒸馏水为溶剂的样品，室温，置于4500XL光照下，于不同时间取样。取点时间为24小时，结果见表1。

Tab1药物在60℃、24h前后紫外测定的含量

结果表明，药物在碱性条件下极不稳定，在0.1M HCL条件下含量下降最少。

光照实验在24h取样，结果显示药物含量下降至97％。

(2)该化合物在不同溶剂中的饱和溶解度测定。

分别以0.1M HCL、0.1M NaOH、蒸馏水、0.9％NaCL、pH 4.5的Na2HPO4 buffer、pH 7.4磷酸buffer为溶剂，加入过量的硝苯地平；37℃下，摇床48h，趁热过滤，滤液稀释10倍，过0.45μm纤维素膜，按1.1所述的分析方法，测定药物含量，见表2。

Tab2 HPLC测定的药物在不同溶剂中的饱和溶解度。

结果表明，药物在各溶剂中都有很好的溶解度，满足目前上市药物的剂量要求。

(3)溶解实验

称取1-(肉桂酰基)-4-(环戊胺乙酰基)哌嗪马来酸盐0.46g，甘露醇和山梨醇分别2.5g，加入80ml注射用水，搅拌溶解，补加注射用水至100ml。溶液为无色澄明液体。将其置于4℃的冰箱中24小时，观察，结果表明甘露醇做为稳定剂的溶液仍为呈混浊状，而D-山梨醇作为稳定剂的溶液呈澄清透明状。故本品采用D-山梨醇作为稳定剂，溶解性良好。

(4)以D-山梨醇做为保护剂时，筛选最优pH试验。

取2.5g D-山梨醇加入100ml量瓶，然后加入2g主药，搅拌溶解，平均分成11份，搅拌下加入1MNaOH溶液调pH，制备pH分别为3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5的11种溶液。封安瓿后按加速实验条件(T：40℃，RH：75％)放置30天，考察药物杂质含量，见表3。

Tab3 HPLC测定的杂质含量。

结果表明，桂哌齐特未知盐在pH 3.8-4.4时，杂质含量较少，在pH 4.1时稳定性最好。所以选择pH 4.1作为注射剂的pH值。

第一种是溶液型注射剂，每1000ml注射剂中含有1-(肉桂酰基)-4-(环戊胺乙酰基)哌嗪马来酸盐30-45g，D-山梨醇5-23g，磷酸氢二钠溶液调节pH值，其余的为注射用水；优先为：每1000ml注射剂中含有1-(肉桂酰基)-4-(环戊胺乙酰基)哌嗪马来酸盐、30g、35g、40g，D-山梨醇20g，磷酸氢二钠溶液调节pH值至3.5-4.5，其余为注射用水。