[发明专利]喹唑啉芳基脲衍生物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体涉及喹唑啉芳基脲衍生物及其制备方法，含有这些衍生物的药物组合物和它们在抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

肿瘤是一系列以异常细胞失控增生和扩散为特征的疾病，是严重威胁人类生命健康的重大疾病。随着分子生物学的发展，对于肿瘤发生发展的分子作用机制取得了重大的进展，使得基于靶标的疗法被认为是未来癌症治疗的发展方向。含脲结构的小分子激酶抑制剂从九十年代早期开始就被寄予厚望，用于治疗癌症和炎症。芳基脲类化合物于1996年的专利中首见报道，因其具有独特的激酶结合模式和激酶抑制构象，在文献和专利中大量出现，包括Raf激酶抑制剂、FLT3(FMS-like Tyrosine Kinase 3)激酶抑制剂、作用于PI3K/Akt信号通路抑制剂以及血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂。

血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)又称血管通透因子(vascular permeability factor，VPF)或促血管因子(vasculotropin，VAS)，是一高度特异作用于内皮细胞的糖蛋白，是目前发现的重要的肿瘤血管生长因子之一，VEGF家族的受体有三种：VEGFR-1(Flt-1)、VEGFR-2(KDR-Flk 1)和VEGFR-3(Flk-4)，它们同属于酪氨酸激酶受体(RTKs)第Ⅲ亚型，都含有1个单链跨膜区域，7个免疫球蛋白样的细胞外区域和一个含有酪氨酸激酶的细胞内区域。VEGF通过与血管内皮细胞表面特异性受体结合发挥生物学效应其主要的生物学功能是促进内皮细胞增殖、促进血管生长和增加血管通透性。

Bayer公司在2005年合成了一系列吡唑基脲类衍生物，发现当中某些化合物具有特殊功能结构的“尾巴基团”(如(4-氨基苯氧基)吡啶结构)，可作用于VEGFR-2，PDGFR和Trk-A等激酶，具有开发成蛋白激酶抑制剂的潜力(Lee.w.；Ladouceur，G.；Dumas，J.；et al：substitutedPyrazolyl urea Derivatives Useful in the Treatment of Cancer.PCT PatAppl.WO 05110994，Nov 24，2005.Smith，R.；Nagarathnam，D：Urea compounds Useful in the Treatment of Cancer.PCT Pat Appl.US0645976，Jan 12，2006.Smith.R.；Nagarathnam，D：4-{4-[({3-tert-Butyl-1-[3-(hydroxymethyl)phenyl]-1H-pyrazol-5-yl}carbamoy-1)amino]-3-fluorophenoxy}-N-methylpyridine-2-carboxamide aswe Ⅱ as Prodrugs and salts there of for the Treatment of Cancer.PCT PatAppl.WO08079968，Jul 03，2008)。Novartis公司报道了一系列嘧啶脲类化合物作为蛋白激酶抑制剂，不仅对VEGF受体VEGFR-2，并且对其它激酶也有抑制活性(Ding，Qiang.；Gray.N.S.；Li.Bing.；et al：Pyrimidine Urea Derivatives as Kinase Inhibitors.PCT Pat Appl.W O 0600420，Jan 05，2006)。Schering公司对VEGF受体激酶抑制剂进行了深入的研究，开发了一系列吡啶脲类化合物作为抑制VEGFR-1和VEGFR-2的候选化合物(Huth.A.；Kruger，M.；Zorn，L.；et al：VEGFR-2 and VEGFR-3 Inhibitory Anthranylamindopyridines.PCT PatAppl.WO04013102，Feb 12，2004.Bohlmarm.R.；Haberey.M.；Hess-stumpp，H.；et al：Novel Anthranylaminde Pyridinureas as VascularEndothelial Growth Factor.PCT Pat Appl.WO06048248，May 11，2006)。Alcon公司报道了一系列吲哚脲类化合物作为酪氨酸受体激酶(RTKs)或血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂，并进行了药理动物模型试验。(Bingaman，D.P.；Collier.JR.，Robert J.；Landers.R.A.；et al：Methods for Treating Macular edema and PathologicocularAngiogenesis Using a Neuroprrotective Agent and a Receptor.PCTPat Appl.WO08080110.Jul 03，2008)。CGI制药公司公布了一系列双芳基脲类化合物，能够抑制VEGFR2，EphB4，PDGFRβ和c-Kit等生长因子的活性，用于治疗血管激酶调节相关的某些疾病(Mitchell，S.A.；Danca，M.D.；Blomgren，P.；et al：Centain Substituted Ureas，as Modulators of Kinase Activity.PCT Pat Appl.WO07024294，Mar 01，2007)。