[发明专利]1，3，4-噻二唑衍生物的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于有机合成领域，具体说涉及1，3，4-噻二唑衍生物的制备方法。

背景技术

1，3，4-噻二唑类化合物是唑类杂环化学中的一个重要组成部分。l，3，4-噻二唑类化合物具有药物活性，并研制出抗菌药物乙酰唑胺，科学家逐渐把1，3，4-噻二唑类化合物应用到工业、农业、医药等其他研究领域，并取得了突破性的进展，一些1，3，4-噻二唑类化合物已经得到了广泛的应用。现在这类化合物已经成为科学家们研究的热点和焦点。

l，3，4-噻二唑类化合物作为药物中间体，具有很高的生物活性和药理活性。1，3，4-噻二唑衍生物的合成过程，操作过程，原料毒性比较大，要求条件较高，不易于工业化生产。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是：提供一种原料毒性小，反应条件温和，适合工业化生产的1，3，4-噻二唑衍生物的制备方法。

为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：1，3，4-噻二唑衍生物的制备方法，制备路线如下：

合成步骤为：

1）2-丙酰胺基-5-巯基-1，3，4-噻二唑的制备：

将2-氨基-5-巯基-1，3，4-噻二唑、丙酸酐和冰醋酸加入到反应器中，控制温度70~80 ℃，搅拌20~40 min，TLC检测原料2-氨基-5-巯基-1，3，4-噻二唑反应完全，冷却，抽滤， 滤饼水洗至滤液pH=5.0~6.0，滤饼干燥至恒重；2-氨基-5-巯基-1，3，4-噻二唑与丙酸酐的摩尔比为1：1.2~1.5。

 2）2-丙酰胺基-5-磺酰溴基-1，3，4-噻二唑的制备：

将2-丙酰胺基-5-巯基-l，3，4-噻二唑加入到30~35wt.％的醋酸水溶液中，控制反应液温度在0~5 ℃，搅拌下，滴加液溴，滴加完毕，保持0~5 ℃搅拌反应2～4 h，TLC检测，原料2-丙酰胺基-5-巯基-l，3，4-噻二唑反应完全，抽滤，滤饼水洗，干燥至恒重；2-丙酰胺基-5-巯基-l，3，4-噻二唑与液溴的摩尔比为1：2.5~4。

3）2-丙酰胺基-5-N-甲基哌嗪磺酰胺基-1，3，4-噻二唑的制备：

将2-丙酰胺基-5-磺酰氯基-1，3，4-噻二唑和无水乙醇加入到反应器中，搅拌形成悬浊液，加入N-甲基哌嗪，搅拌反应0.5~1 h，TLC检测原料2-丙酰胺基-5-磺酰氯基-1，3，4-噻二唑反应完全，抽滤，滤饼用丙酮重结晶得到白色针状晶体，即为目标产物：2-丙酰胺基-5-N-甲基哌嗪磺酰胺基-1，3，4-噻二唑；2-丙酰胺基-5-磺酰氯基-1，3，4-噻二唑与N-甲基哌嗪的摩尔比为1：2.0~3.0。

本发明的有益效果：该1，3，4-噻二唑衍生物的制备方法，原料毒性小，反应条件温和，适合工业化生产。

具体实施方式

下面详细描述本发明所述的具体实施方案，但不作为对本发明的限制：

实施例1：

1）2-丙酰胺基-5-巯基-1，3，4-噻二唑的制备：

将2-氨基-5-巯基-1，3，4-噻二唑（149.2 g，1.12 mol）、丙酸酐（175 mL，1.36 mol）和冰醋酸（438 mL）加入到反应器中，控制温度75 ℃，搅拌30 min，TLC检测原料2-氨基-5-巯基-1，3，4-噻二唑反应完全，冷却，抽滤， 滤饼水洗至滤液pH=5.0~6.0，滤饼干燥至恒重，收率：91.3%；

 2）2-丙酰胺基-5-磺酰溴基-1，3，4-噻二唑的制备：

将2-丙酰胺基-5-巯基-l，3，4-噻二唑（189.3 g，1.00 mol）加入到1000 mL 32wt.％的醋酸水溶液中，控制反应液温度在0~5 ℃，搅拌下，滴加液溴（133 mL，2.60 mol），滴加完毕，保持0~5 ℃搅拌反应3 h，TLC检测，原料2-丙酰胺基-5-巯基-l，3，4-噻二唑反应完全，抽滤，滤饼水洗，干燥至恒重，收率：87.2%；

3）2-丙酰胺基-5-N-甲基哌嗪磺酰胺基-1，3，4-噻二唑的制备：

将2-丙酰胺基-5-磺酰氯基-1，3，4-噻二唑（225.1 g，0.75 mol）和无水乙醇（2500 mL）加入到反应器中，搅拌形成悬浊液，加入N-甲基哌嗪（208 mL，1.88 mol），搅拌反应0.5 h，TLC检测原料2-丙酰胺基-5-磺酰氯基-1，3，4-噻二唑反应完全，抽滤，滤饼用丙酮重结晶得到白色针状晶体，即为目标产物：2-丙酰胺基-5-N-甲基哌嗪磺酰胺基-1，3，4-噻二唑；收率：95.7%，LC-Ms检测产品纯度98.2%。

实施例2：