[发明专利]一种伏立康唑栓剂及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种伏立康唑栓剂及其制备方法和用途。

背景技术

由于抗生素的广泛使用，破坏了细菌和真菌正常菌丛的共生关系，各种免疫抑制剂、皮质激素、放射治疗使机体对真菌抵抗力下降，大型手术，器官移植和严重损害机体免疫机能的艾滋病的传播等均会使机体免疫系统损伤，使深部真菌感染率及其死亡率明显增加。因此，有效控制和治疗真菌感染具有重要临床意义。迄今约有80多种抗真菌药物应用于临床。其中以唑类抗真菌药物发展最为迅速，由于其疗效好、毒性低、可口服、耐受性良好，是抗真菌治疗的主力军。现已有20多个唑类药物用于真菌病治疗。

伏立康唑是Pfizer公司开发的新型广谱三唑类抗真菌新药。是一种合成的第二代三唑类抗真菌药，为氟康唑的衍生物。作为新型的抗真菌药，它具有抗菌谱广、抗菌效力强的特点。本品于20世纪90年代初筛选得到，1995年开始进入临床试验，1996年开始进行II期临床研究，于2000年底同时在欧、美提出了新药销售申请；2002年3月21日，Pfizer公司宣布其用于潜在的致命性真菌感染治疗的伏立康唑的口服和静脉注射制剂均获欧盟当局的上市许可，欧盟批准本品主要用于伴进展性可能致命的感染的免疫缺陷病人的治疗，包括急性侵入性曲霉病、耐氟康唑的严重侵入性念珠菌病(包括克鲁斯念珠菌)、和足分支霉菌属和镰孢霉菌属引起的严重真菌感染。目前应用的适应症集中在如下方面：治疗侵袭性曲霉病。治疗对氟康唑耐药的念珠菌引起的严重侵袭性感染(包括克柔念珠菌)。治疗由足放线病菌属和镰刀菌属引起的严重感染。本品应主要用于治疗免疫缺陷患者中进行性的、可能威胁生命的感染。

伏立康唑在中国没有化合物专利，现有的制剂制法专利或行政保护的上市剂型主要为口服给药、静脉给药方式，因存在肝脏首过代谢效应，有较多的副作用和不良反应。

发明内容

因此，本发明的目的是克服现有的伏立康唑剂型主要为口服给药、静脉给药方式，存在肝脏首过代谢效应，有较多的副作用和不良反应的缺点，提供一种安全有效的伏立康唑给药剂型及其制备方法和用途，避免肝脏首过效应，使其副作用小、疗效好。

伏立康唑未白色或类白色粉末，在氯仿、甲醇中易溶，在乙醇、丙二醇、丙酮中溶解，在异丙醇中微溶，在水中几乎不溶。在脂肪酸/醇及其钠盐、脂肪酸甘油酯、脂肪酸乙酯中有一定的溶解度。根据黏膜吸收理论和实践，脂溶性药物在脂溶性基质中，药物的吸收速度和吸收量均较小，我们研究发现，一定量的水和表面活性剂的存在对脂溶性药物的吸收具有显著的促进作用。如药物为脂溶性的，则药物必须先从油相中转入水相体液中，才能发挥作用。转相与药物在油水相中的分配系数有关。已成熟的理论和实践知识可知，药物的快速吸收需要药物有一定的油/水分配系数，也就是说药物既要有一定的脂溶性也要有一定的水溶性。大多数药物要到达并作用于细胞膜的外面首先要溶于体液，那就要有一定的水溶性，通过体液运输到细胞膜的外面，然后通过脂溶性的细胞膜，才能进入细胞内。

经过大量的实验研究，发明人发现在常规脂溶性基质中，加入HLB值小于10的乳化剂或乳化剂组合，如聚氧乙烯6-8的脂肪酸酯，聚乙二醇400脂肪酸单酯及双酯1∶1化合物等，能够将相当量的纯化水分散乳化包裹成微滴，将伏立康唑与极性的水阻隔开，提高了产品的稳定性；在直肠的干燥功能作用下，水被吸收的过程，促进了乳化剂带动药物与黏膜的结合，提高了药物吸收度。

本发明提供了一种伏立康唑栓剂，其中，该栓剂包含有效量的伏立康唑、分散载体和基质，所述基质包含成型剂、乳化剂和助悬剂。

其中，所述有效量的伏立康唑是指伏立康唑在单位制剂中的含量可以为10-500毫克，优选为50-200毫克，更优选为80-100毫克。