[发明专利]一种表面固定有抗体的药物血管支架的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种血管支架，尤其涉及一种表面固定有抗体的药物血管支架及其制备方法。

背景技术

冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)是危害人类健康的重大疾病之一，冠状动脉介入术(PCI)已成为冠心病临床治疗中一种有确切疗效的重要手段。但是在冠状动脉支架置入治疗中存在术后血管再狭窄的问题，在全球所有的支架放置病例中，约有15-30％发生再狭窄，严重限制了治疗的远期效果，迄今仍是临床亟待解决的难题。近年来，药物洗脱支架的出现成为PCI发展史上新的里程碑。药物洗脱支架的广泛应用大大减少了支架内再狭窄的发生，然而在强烈抑制血管平滑肌细胞过度增殖的同时，也不可避免的抑制了支架骨架处功能内皮层的生长，从而干扰了血管损伤处自然愈合的进程。目前普遍认为内皮损伤是再狭窄的始动因素，它激活了再狭窄病理过程的“瀑布反应”。所以在抑制平滑肌细胞增殖的同时，更重要的是加速内皮的修复。随着内皮祖细胞(EPCs)研究进展，通过动员外周血中的内皮祖细胞到置入支架血管局部并修复损伤内皮成为抗再狭窄的新策略之一。内皮祖细胞是一种起源于骨髓的原始细胞，内皮祖细胞能募集、归巢到血管损伤区并分化为内皮细胞。在该理论的基础上，Jiro Aoki等设计了具有内皮祖细胞捕获功能的支架，包埋在支架上的CD₃₄抗体可以捕获循环血液中表面CD₃₄⁺的内皮祖细胞，并使其分化为成熟的内皮细胞而加速局部的内皮化，防止血栓的发生，最终达到抑制再狭窄的目的。理论上讲，如果我们能够设计和制造出同时具有内皮祖细胞捕获功能和药物携带功能的支架，那么便可以一方面抑制平滑肌细胞的增殖，另一方面促进内皮的修复进程，这样既保障了药物洗脱支架减少再狭窄，又避免了内皮修复延迟引起的支架内血栓，将从根本上改变目前再狭窄的治疗现状。但是由于抗体结构的特殊性，如何实现抗体在支架材料表面的有效固定(即如何能负载更多的抗体靶分子，同时维持其结构的完整性使负载后的抗体靶分子保持较好的活性)是首先需要解决的问题。

申请号为200710111272.9，公开号为CN101327343A，其公开日为2008年12月24日的中国发明专利申请公开了一种复合药物血管支架及其制备方法，该血管支架包括支架本体和活性药物，其支架本体为带孔洞的具有良好生物相容性的医用材料，选用不锈钢、钴基合金、钛合金、镍钛合金或聚乳酸生物高分子材料；活性药物包括特异捕获内皮祖细胞抗体药物、抗平滑肌细胞增殖药物，所述的带有孔洞的支架本体内表面固定有特异捕获内皮祖细胞抗体药物，外表面涂覆有抗平滑肌细胞增殖药物。其制备方法包括①支架本体表面的预处理、②制备孔洞、③支架本体表面的后处理、④药物的配制、⑤外表面涂覆、⑥内表面固定、⑦低温干燥工艺步骤。能够选择性的吸附内皮祖细胞，促进内皮的修复；并能够有效抑制血管平滑肌细胞增殖与迁移，持续有效降低新生内膜的形成，有效防治支架内再狭窄，避免迟发性血栓的风险。该血管支架的不足之处是：该支架表面无丰富的抗体结合活性位点，其内皮祖细胞捕获抗体的结合仅限于简单的物理吸附方式，同本发明的化学偶联方式相比抗体结合量少且结合稳定性差。

申请号为200810064508.2，公开号为CN101279111A，公开日为2008年10月8日的中国发明专利申请公开了一种聚酯类药物洗脱性涂层血管支架的制备方法，包括血管支架的清洗；涂层溶液的配制；药物洗脱性涂层的喷涂；药物洗脱性涂层的干燥与消毒等过程。本发明选择聚酯类聚合物为聚合物药物载体，该类聚酯类聚合物在体内经过3-6个月最终被降解为二氧化碳和水，并被人所代谢和排出体外。涂覆有该涂层的支架在保持了降低再狭窄发生的同时，又有效地降低了支架术后亚急性血栓形成和血管瘤的发生，保证了支架术后远期临床的安全性和有效性。在支架的外表面涂携带抗增生药物的聚合物载体，在血管和组织一侧发挥其减少内膜增生的作用。同时，在面向血管腔侧则携带较少药物，起到了促进内皮的愈合的作用。该血管支架的不足之处是：该支架所载药物仅限于抑制平滑肌细胞增殖的药物，不能有选择性的吸附内皮祖细胞促进内皮修复，无法避免由于内皮修复延迟引起的支架内血栓的风险。

发明内容

针对上述现有技术，本发明提供一种表面固定有抗体的药物血管支架及其制备方法。本发明药物血管支架可以解决目前血管支架在治疗再狭窄的过程中所带来的内皮修复延迟引起的支架内血栓这一心血管治疗领域的难题。