[发明专利]一种苄星头孢匹林的制造方法

说明书

技术领域

本发明涉及头孢类化学药物合成领域，更具体而言，涉及一种制备苄星头孢匹林的新方法。

背景技术

苄星头孢匹林(Cephapirin Benzathine)，其结构式如下：

苄星头孢匹林是头孢匹林的胺盐复合物，头孢匹林属第一代头孢抗生素。苄星头孢匹林对许多革兰氏阳性菌和一些革兰氏阴性菌有效，对肺炎球菌和肠球菌有高效。主要用于敏感菌所致泌尿系统感染、呼吸系统感染和软组织感染等的治疗，如治疗肾盂炎、膀胱炎、骨髓炎、败血症、脑膜炎、心内膜炎等。苄星头孢匹林除具有头孢匹林之功效外，更具长效之优势，目前主要用于治疗奶牛的乳腺炎等。

在中外文献的报道中，未见有任何从头孢匹林制备苄星头孢匹林的合成方法。国内药典暂时未见有苄星头孢匹林的收载，但美国药典有收载。本发明人曾以溴乙酰7-ACA(溴乙酰7-氨基头孢烷酸)与4-巯基吡啶为原料制备了苄星头孢匹林，并申请了专利，专利号为200910005235.9。

发明内容

本发明的目的在于提供一种苄星头孢匹林的制造方法，它原料易得且价廉，生产工艺流程少且简单，适合于工业化生产。

本发明的技术解决方案是在有机碱存在的溶液中7-氨基头孢烷酸与4-吡啶基硫代乙酰氯盐的重量比为1∶0.80～1∶5，温度为0～30℃，时间为0.5～15小时内进行反应，生成头孢匹林酸，然后，头孢匹林酸与二苄基乙二胺乙酸盐或二苄基乙二胺在其重量比为1∶0.65～1∶2.6，温度0～50℃，时间为0.1～20小时反应，过滤、洗涤、干燥，得到白色固体苄星头孢匹林，所述溶液中的溶剂为丙酮、乙醇、水、甲醇、苯、甲苯、二甲苯、异丙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、环己烷、乙酸甲酯和乙酸丁酯中任何一种或多种，所述有机碱为三乙胺、醋酸钠或异辛酸钠。

本发明所述的溶液为丙酮和水的混合物，两者的重量比为10∶1。

以上所述的溶液的溶剂的用量为7-氨基头孢烷酸与溶剂的重量比为1∶2～1∶100。

本发明所述的溶剂的用量为7-氨基头孢烷酸与溶剂的重量比为1∶15～1∶70。

以上所述的溶剂的用量为7-氨基头孢烷酸与溶剂的重量比为1∶23。

本发明所述的7-氨基头孢烷酸与4-吡啶基硫代乙酰氯盐的重量比为1∶0.9～1∶3，温度为0～20℃，时间为1～8小时。

以上本发明所述的7-氨基头孢烷酸与4-吡啶基硫代乙酰氯盐的重量比为1∶2，温度为7～12℃，时间为3小时。

本发明所述的7-氨基头孢烷酸和二苄基乙二胺乙酸盐或二苄基乙二胺的重量比为1∶0.65～1∶2.6。

以上本发明所述的头孢匹林酸与二苄基乙二胺乙酸盐或二苄基乙二胺的反应温度为0～50℃，反应时间为0.1～20小时。

本发明所述的有机碱用量控制其反应液PH7.0～9.5之间，优选8.0～9.0。

本发明所述的反应中加入二苄基乙二胺乙酸盐或二苄基乙二胺之前，对反应液进行活性炭脱色。

本发明所述的“4-吡啶基硫代乙酰氯盐酸盐”性质与“4-巯基吡啶”相似，均易溶于水，DBED也易溶于水。由于采用一锅法制备苄星头孢匹林，未反应的过量原料“4-吡啶基硫代乙酰氯盐酸盐”和DBED，可于最终产品过滤时，采用大量水洗方式使之去除。

本发明与使用溴乙酰7-ACA和4-巯基吡啶制备苄星头孢匹林相比，更具以下优势：

本发明的优点是以7-ACA与4-吡啶基硫代乙酰氯盐酸盐为原料制备苄星头孢匹林，经反复筛选，选出最佳反应条件，原料易得且价廉，生产工艺流程少且简单，使更适合于工业化生产。产品质量符合USP31的质量标准。

具体实施方式：

实施例1

将100克7-ACA加入到2500毫升丙酮与250毫升水的混合溶剂中，降温至0-5℃，加入190毫升三乙胺使固体溶解，PH＝8-9。加入200克4-吡啶基硫代乙酰氯盐酸盐，在10℃反应3小时，反应完毕，加入8克活性炭脱色，过滤。加水1500毫升，在室温下加入100克DBED，于37～40℃反应6小时，过滤，用3×300毫升水洗涤产品，真空干燥，得白色固体苄星头孢匹林。摩尔收率为94～97％，采用安捷伦1200液相色谱仪测得含头孢匹林酸79％(USP31标准为71.5～82.0％)，采用滴定法测得含苄星22％(USP31标准为20.0～24.0％)。

实施例2