[发明专利]一类新型阿朴菲类化合物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及一类阿朴菲类化合物、其制备方法、药物组合物和重要中间体以及该化合物的用途。具体地，涉及一类由如下通式I表示的新型阿朴菲类化合物、其立体异构体、药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物，所述化合物具有对多巴胺D₁受体、多巴胺D₂受体、多巴胺D₃受体、5-羟色胺1A受体、5-羟色胺2A受体的活性，并因此可应用于多种治疗领域，尤其是治疗中枢神经系统的疾病，例如精神分裂症、抑郁症、焦虑症、帕金森氏症、药物成瘾以及抗帕金森氏病/精神分裂症药物引起的运动障碍及神经保护等，本发明还涉及通式I化合物的制备方法、药物组合物、重要中间体和用途。

通式I

背景技术

1、多巴胺D₁、D₂和D₃受体

多巴胺是哺乳动物体内重要的儿茶酚胺类神经递质，对多种生理功能均有调控作用。外周多巴胺系统对调控心血管系统功能、控制儿茶酚胺释放和激素分泌、消化功能及胃肠道运动有着重要的功能。中枢多巴胺系统则被认为与一系列的中枢退行性疾病(如帕金森氏症，亨廷顿舞蹈病，精神分裂症等)和精神紊乱有关。

多巴胺是通过多巴胺受体(D₁、D₂、D₃、D₄、D₅)发挥作用的。多巴胺受体属于G-蛋白偶联受体家族，分为D₁和D₂两个大类。D₁类包括D₁和D₅两种亚型，它们被激活后提高腺苷酸环化酶的活性，引起cAMP的升高。D₂类包括D₂、D₃、D₄三种亚型，它们被激活后抑制腺苷酸环化酶的活性，降低cAMP水平。

多巴胺D₁受体是哺乳动物大脑中分布最为广泛的受体亚型。D₁受体在尾状核，壳核，伏核中分布最多，其在谷氨酸传导的突触前末梢也有一定分布。多巴胺D₂受体是第二个含量最高的多巴胺受体，高度集中在尾壳核、视束和脑垂体，少量表达在丘脑、腹侧被盖部等。D₃受体主要分布于中脑边缘系统，特别是中脑边缘投射区的伏核、嗅结节和Calleja岛，在大脑皮层中也有少量分布。多巴胺D₁、D₂和D₃受体都参与了人的精神状态和意识形态等的调节。

2、5-羟色胺受体

5-羟色胺(5-HT)也是一种重要的中枢神经递质，在一系列的生理功能中发挥了重要的作用，被认为与痛觉、摄食行为、性行为、情感、睡眠、记忆等有关。5-HT的合成、储存、膜摄取及代谢与5-HT受体共同构成5-HT神经系统。根据氨基酸序列、基因结构、与其偶连的第二信使和药理学表征，5-HT受体至少可以分为7类，16种亚型。除了5-HT₃受体是属于配基-门控离子通受体外，其余属于G-蛋白偶联受体家族。其中5-HT₁受体包括5种亚型(5-HT_1A、5-HT_1B、5-HT_1D、5-HT_1E、5-HT_1F)，5-HT₂受体包括3种亚型(5-HT_2A、5-HT_2B、5-HT_2C)。

3、多巴胺受体、5-羟色胺受体和帕金森氏症、精神分裂症