[发明专利]一种四氢吡咯并吡唑基氧代喹啉羧酸类化合物

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种四氢吡咯并吡唑基氧代喹啉羧酸类化合物及其制备方法和用途。

背景技术

当前喹诺酮类抗菌药研究的主要趋势为：

基础研究的突破：有关喹诺酮类药物的基础研究将进一步深化。例如，构效关系、作用机制、耐药机制、药物相互作用、细胞毒性以及新的筛选模型等方面都可能有重大突破。且随着基础研究的深入，必将推动本类药物的发展进程。

抗菌性能的进一步完善：目前各国在研的新喹诺酮药物其共同特点是既保留了抗革兰氏阴性菌的高活性，又明显增强了抗革兰氏阳性菌活性，并对厌氧菌、支原体、衣原体也有一定的作用。并且随着人们对喹诺酮类药物作用机制认识的深入，必将出现对某些特定菌活性更高的化合物。药物间相互作用研究的进一步深入，使本类药物与其他药物联合用药治疗一些难治性感染将越来越广泛。如西他沙星本身没有抗真菌活性，但它与两性霉素B、氟康唑或米糠唑等有着明显的协同作用。

克服耐药性研究：近年阐明喹诺酮类抗菌药耐药机制主要有三点：(1)DNA促旋酶亚基A或拓扑异构酶变异；(2)外排体系增强；(3)外膜通透性下降。

降低光毒性，改善安全性：随着研究的深入和新品种的出现，人们不仅阐明了本类药物的构效关系，也逐渐了解其结构-不良反应的关系，在此基础上研发出抗菌性能更好、安全性更高的药品。如喹诺酮母环8位引入甲氧基或二氟甲氧基(如莫西沙星、加替沙星、加诺沙星等)使其光毒性降低到最低限度，提高了安全性。

应用领域的拓宽：近年来喹诺酮类药物的研发有向抗病毒和抗肿瘤方面延伸的趋势。

本发明旨在于从以上几个方面来设计、制备和寻找具有全新结构的和高效低毒的喹诺酮类可药性化合物。

发明内容

本发明的目的是在现有技术的基础上，提供一种四氢吡咯并吡唑基氧代喹啉羧酸类化合物。

本发明的另一目的是提供上述化合物的制备方法。

本发明的又一目的是提供上述化合物在药用方面的用途。

本发明的目的可以通过以下措施达到：

一种式(I)所示的化合物1-环丙基-6-氟-7-(2-羟乙基-3-氨基)四氢吡咯[3，4-c]吡唑-5-基-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，其具有如下结构：

上述化合物的制备方法为：将式(II)化合物与式(III)化合物在碱性条件下反应制备式(I)化合物，其反应路线如下：

其中式(II)化合物与式(III)化合物的反应温度为20～50℃，反应溶剂为乙腈，碱性条件为三乙胺。

式(II)化合物由1-叔丁氧羰基-3-氰基-4-吡咯烷酮与羟乙基在乙醇中于20～30℃下反应制备。

先将硼酸和乙酸酐加热至100～120℃反应，反应后向反应体系中加入1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代-喹啉-3-羧酸乙酯，再在100～120℃下反应制备式(III)化合物。

本发明的化合物可应用于制备抗菌或抗结核药物，实验发现本化合物对所试革兰阳性菌的抗菌作用基本与莫西、环丙相当或较优，而对结核杆菌，特别是临床耐药的泛耐药杆菌具有相当强的活性。

具体实施方式

实施例1、2-羟乙基-3-氨基四氢吡咯[3，4-c]吡唑盐酸盐(II)的制备