[发明专利]伊潘立酮的β-环糊精包合复合物及其药物组合物

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种用β-环糊精或其衍生物包合的伊潘立酮包合复合物，该包合复合物能显著提高伊潘立酮在水性溶剂中的溶解度，便于制成各种组合物或制剂，特别是注射剂，该注射剂可以降低伊潘立酮对肌肉注射部位的刺激，所述的包合物或其组合物制剂用于治疗精神分裂症的用途。

背景技术

伊潘立酮是一种非典型的抗精神疾病药物，用于成人精神分裂症的急性治疗。2009年5月6日在美国获准上市，商品名为FANAPT，上市剂型为片剂，一日口服两次。

伊潘立酮的化学结构式如下：

由于本品是用于成人精神分裂症的急性治疗，需要快速有效的控制病情。虽然片剂用药的顺应性较好，但众所周知的是片剂从服用到吸收进入血液循环需要经历一定的时间，以本品为例：从美国FDA公布的FANAPT说明书看，本品的血药浓度达峰时间为2-4小时，且对于精神分裂症发作患者来说，能否顺利服用片剂都存在一定的问题，因此开发能够迅速起效的伊潘立酮新剂型显得尤为必要。

注射剂无需经历口服固体制剂复杂的吸收过程，直接进入血液循环，达到快速起效的目的，因此是生产迅速起效的伊潘立酮制剂最适合的剂型。本领域的研究人员对此也进行了一些研究，如WO03037337公开一种采用伊潘立酮和生物降解材料以及生物相容性聚合物制备微粒型注射剂，以达到长效释药的目的；US2009099232公开一种伊潘立酮长效注射剂，通过控制伊潘立酮晶体粒子粒径的大小来控制药物释放和吸收，以实现长效释药的目的。这些公开的资料均采用了缓释注射技术，虽然有利于解决患者频繁用药的问题，但同样未能解决伊潘立酮迅速起效的问题。

伊潘立酮是难溶性药物，按常规方法难以制成水溶性注射剂，因此，通过增加难溶药物伊潘立酮在水中的溶解度，制备一种快速起效、使用安全的伊潘立酮注射给药制剂，是本发明所要解决的问题。本发明人通过深入研究，惊喜地发现采用制备包合复合物的技术能有效解决伊潘立酮的溶解度问题，并且该复合物安全性符合注射给药的要求，从而完成本发明。

发明内容

本发明提供一种伊潘立酮包合复合物，包含伊潘立酮或其药用盐和β-环糊精或其衍生物，其中伊潘立酮或其药用盐被包合在β-环糊精或其衍生物中，优选的环糊精为β-环糊精的衍生物。经试验证实，伊潘立酮包合复合物的水溶性显著优于伊潘立酮。

令人惊奇和意想不到的是，当伊潘立酮用β-环糊精或其衍生物，如磺基丁基醚β-环糊精或羟丙基β-环糊精包合后，可以制成将难溶药物伊潘立酮输送至肌肉部位的注射剂，将其与含未包合的伊潘立酮的注射剂相比，明显减少了对注射部位的刺激。同时，伊潘立酮包合复合物注射剂在长期放置时，与采用吐温80增溶的普通注射剂相比，其稳定性也得到了显著提高。

本发明所述的伊潘立酮包合复合物，包含伊潘立酮或其药用盐和β-环糊精或其衍生物，其中伊潘立酮或其药用盐被包合在β-环糊精或其衍生物中，优选的环糊精为β-环糊精的衍生物，β-环糊精或其衍生物与伊潘立酮的重量比为5∶1至100∶1，优选10∶1至80∶1。

本发明还提供一种含有由伊潘立酮包合复合物的药物组合物，包含伊潘立酮或其药用盐、β-环糊精或其衍生物和药学上可接受的辅料，其中伊潘立酮或其药用盐被包合在β-环糊精或其衍生物中。

上述的伊潘立酮包合复合物的药物组合物，β-环糊精或其衍生物与伊潘立酮的重量比为5∶1至100∶1，优选10∶1至80∶1。

上述的伊潘立酮包合复合物的药物组合物，其制剂形式是注射剂、如冻干或注射液，口服制剂，如片剂、胶囊、颗粒等，经皮或经粘膜形式或吸入形式。

上述的本发明的伊潘立酮包合复合物或伊潘立酮包合复合物的药物组合物，其中所述β-环糊精衍生物选自磺基丁基醚β-环糊精、羟丙基β-环糊精和它们的混合物。在β-环糊精、磺基丁基醚β-环糊精、羟丙基β-环糊精中优选羟丙基β-环糊精、磺基丁基醚β-环糊精，更优选羟丙基β-环糊精。

在一优选实施方案中，所述伊潘立酮包合复合物的药物组合物是一种含水的注射剂或注射液，包含伊潘立酮或其药用盐、β-环糊精或其衍生物和药学上可接受的辅料，其中伊潘立酮或其药用盐被包合在β-环糊精或其衍生物中，溶剂为水。该注射剂的pH约为4至6，优选约为4至5，更优选4.5。