[发明专利]链长为59的聚天冬酰-L-丝氨酸及其制备方法和应用

说明书

发明领域

本发明涉及链长为59的聚天冬酰-L-丝氨酸及其制备方法和应用，属于生物医药领域。

背景技术

在全球范围内，心脑血管疾病引发的血栓并发症仍然是造成死亡和病残的主要原因。全球每年新增的心脑血管病患者超过1300万。在心脑血管疾病中，血栓性疾病和血管堵塞性疾病(例如高血压、动脉粥样硬化基础上发生的心肌缺血、心肌梗塞(AMI)、脑血管意外和外周血管疾病等)占的比例最高。(血)栓块形成引起的血管闭塞，造成像心脏和脑一类重要靶器官供氧不足。这样一来，血栓性疾病和血管堵塞性疾病的致死和致残率便很高，例如急性心肌梗塞的死亡率可高达30％。血栓性疾病和血管堵塞性疾病的治疗目标是血管再通。在临床采用的手术再通血管和药物再通血管两种技术中，药物再通血管适应人群最为广泛，发明新型溶栓药物具有现实意义。

聚氨基酸类化合物一般都显示低毒性、高生物相容性、易降解性和代谢产物可被机体吸收。这些优点使聚氨基酸类化合物作为高分子药用材料受到关注。例如，通过聚天冬氨酸羧基侧链的各种衍生化反应制备的药物释放体系，尤其是聚天冬氨酸与柔红酶素或氨甲喋呤共价结合的控制或靶向抗肿瘤药物因明显的低毒性而受到重视。

在新型溶栓药物研究中发现，往链长为59的聚天冬氨酸中引入L-丙氨酸，制得链长为59的聚天冬酰-L-丙氨酸，该链长为59的聚天冬酰-L-丙氨酸在0.05μmol/kg剂量下显示溶血栓活性，而且其溶血栓活性与它可形成纳米结构有关。基于以上理论，通过进一步研究，认识到，往链长为59的聚天冬氨酸中引入含羟基侧链的L-丝氨酸得到的链长为59的聚天冬酰-L-丝氨酸会形成更加理性的纳米结构，会获得更加优秀的溶血栓活性。

发明内容

本发明的目的在于往链长为59的聚天冬氨酸中引入L-丝氨酸，提供链长为59的聚天冬酰-L-丝氨酸，并通过动物实验评价该链长为59的聚天冬酰-L-丝氨酸的溶血栓活性。

本发明的目的之一是提供以下结构链长为59的聚天冬酰-L-丝氨酸，

本发明的目的之二是提供制备所述链长为59的聚天冬酰-L-丝氨酸的方法，具体包括如下步骤：

A)在磷酸的存在下加热到100-140℃，使DL-天冬氨酸脱水缩合得到链长为59的聚丁二酰亚胺；

B)使链长为59的聚丁二酰亚胺与L-丝氨酸在室温下搅拌反应。

其中，步骤A)中的脱水缩合的时间为1-10小时，优选1-2小时。

还可以通过：使DL-天冬氨酸在惰性溶剂中回流或者使DL-天冬氨酸熔融，来获得链长为59的聚丁二酰亚胺。

其中，所述惰性溶剂是四氢萘或四氢呋喃。

本发明的目的之三是提供一种药物组合物，该药物组合物含有治疗上有效剂量的所述链长为59的聚天冬酰-L-丝氨酸，并含有一种或多种药学上可接受的赋型剂或者辅加剂。

本发明的目的之四是提供一种药物制剂，该药物制剂是将所述链长为59的聚天冬酰-L-丝氨酸与药学上可接受的赋型剂或者辅加剂的混合物制成口服液、注射液或输液剂型。

本发明的链长为59的聚天冬酰-L-丝氨酸以及本发明的药物组合物均可用于制备溶血栓药物。

本发明的链长为59的聚天冬酰-L-丝氨酸的剂量根据病人年龄、体重、病程、疾病的轻重等因素来决定。例如，作为参考，在口服剂型的情况下，本发明的链长为59的聚天冬酰-L-丝氨酸的用量可以是0.05-5μmol/kg/天，在注射剂型的情况下，本发明的化合物用量可以为0.01-1μmol/kg/天。

本发明通过动物实验评价了本发明的链长为59的聚天冬酰-L-丝氨酸的溶血栓活性，证明的链长为59的聚天冬酰-L-丝氨酸显示优秀的溶血栓活性，并证明了链长为59的聚天冬酰-L-丝氨酸的纳米结构，本发明的链长为59的聚天冬酰-L-丝氨酸可用于制备溶血栓药物。

附图说明

图1为链长为59的聚天冬酰-L-丝氨酸的合成路线；

图2链长为59的聚天冬酰-L-丝氨酸的10-10mg/mL水溶液电镜图。

在图1中，i)80℃-100℃加热，或100℃-140℃在H₃PO₄(85％)中加热，或在四氢萘中共沸蒸馏；ii)L-Ser。

具体实施方式

为了进一步阐明本发明，下面给出一系列实施例。必须指出的是，这些实施例完全是例证性的。给出这些实施例的目的是为了充分明示本发明的意义和内容，决不对本发明造成任何形式的限制。