[发明专利]一种二元酯酸的氨丁三醇盐化合物及其制备方法和药物应用

说明书

技术领域  本发明属于制药技术领域，涉及一种二元酯酸的衍生物盐化合物，具体的是它的氨丁三醇盐化合物，及其制备方法和它们在药物中的应用。

背景技术  DP-BAPTA-99是新的化合物，是一种二元酯酸结构的化合物，在本申请文件中，称其为“化合物D”，其分子结构式如下：

，分子式C₄₂H₆₄N₂O₁₂，分子量788.96。化合物D是一种用于治疗中风的多靶向药物，可治疗中风患者的一系列脑损伤，当前正在开发用于保护脑部神经细胞免受急性缺血性中风引起的损伤的药物，它属于膜活化螯合剂，该化合物独特之处在于它在水相环境中，例如血液和体液中缺乏金属离子螯合能力，其活性的发挥需依赖细胞膜的激活，而它对脑细胞膜的选择性使其心脏毒性也很小，可能通过抑制细胞凋亡而起神经保护作用，后续有望开发的适应症还包括心脏直视手术引起的脑损伤和外伤性脑损伤等。药学上通常使用其钠盐形式，如化合物D的二钠盐，其结构式如下：

国际申请公开WO99/16741公开了化合物D的化学结构式。

化合物D作为一种新的急性脑卒中的神经保护药物，已应用于临床研究。然而，不利的是，一方面，化合物D的水溶性很差，难溶于水，不利于药物制剂的制备和在药物制剂中不易于溶出；另一方面，金属离子型盐对于化合物D结构中的两个酯基结构有促分解作用，不利于药物的稳定性和应用；再一方面，化合物D的二钠盐等金属盐在注射使用时，往往会引起较强的血管刺激、肌肉刺激等不良反应。

通常的，使目标化合物形成盐式化合物，是改善目标化合物的优先考虑的方法。为了药物制剂生产方面的应用，常常有利地采用含有酸基或碱基的特定盐形式的药物活性化合物，它们具有例如更好的溶解性、更好的溶出和吸收行为、更好的稳定性或通常更好的性能曲线，使用特定盐，还可对活性化合物或药物制剂的制备有利，或者对符合药物监管当局的要求有利，例如，有利于药物的临床应用，提高患者用药的依从性，有利于药物的治疗效果。

发明内容  在不改变化合物D的药理作用的前提下，改善化合物D的水溶性、稳定性，改善注射使用时的血管刺激、肌肉刺激等不良反应，是十分重要和有意义的。发明人经过实验发现，化合物D的非金属盐能够改善化合物D或其金属盐的不足之处。

化合物D分子结构中含有两个羧基，发明人经过实验发现，采用水溶性良好的碱性物质----氨丁三醇，与化合物D的羧基基团配位成盐，可以显著改善化合物D的水溶解性。然而，在考虑改善水溶解性时，也要考虑到不能改变和破坏化合物D的药理作用，而且与之成盐的碱性配位物质不仅碱度适宜，而且要对人体安全无毒，还要考虑到所成盐化合物应当具有良好的稳定性和物理外观，以方便于化合物D的衍生物盐作为药物活性成分应用于药物制剂。还有，对于化合物D的稳定性要有良好的促进作用；另外，能改善其注射使用时的血管疼痛、肌肉刺激等不良反应。

氨丁三醇，又名三(羟甲基)氨基甲烷，化学名为：2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇，分子式C₄H₁₁NO₃，氨丁三醇属于碱性物质，稳定性好，不吸潮，对人体安全性高，注射或口服均安全无毒，在多种药物处方中作为辅料使用。

基于以上考虑和要求，本发明人通过实验和筛选，完成了本发明化合物D氨丁三醇盐，它包括化合物D二氨丁三醇、化合物D一氨丁三醇、其水合物或其溶剂化物。

进一步，本发明提供了化合物D氨丁三醇盐的制备方法；本发明还提供了化合物D氨丁三醇盐的药物应用。

本发明提供式I所示的化合物、其水合物或其溶剂化物：

，分子式C₄₂H₆₄N₂O₁₂.n(C₄H₁₁NO₃)，其中n＝2或1，分别表示化合物D的二氨丁三醇盐、一氨丁三醇盐，其中：

化合物D一氨丁三醇：

，分子式C₄₂H₆₄N₂O₁₂.C₄H₁₁NO₃，

化合物D二氨丁三醇：