[发明专利]一种液相合成法合成卡贝缩宫素的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种多肽药物的合成方法，尤其涉及卡贝缩宫素的合成方法。

背景技术

产后出血是全球孕妇患病和死亡的最主要原因，每年导致125,000名孕妇死亡及2,000万名妇女患病，也是目前中国孕产妇死亡的首位原因，其发病率占分娩总数的2％～3％(徐玲等，《实用医学杂志》，2007年第23卷第18期，2940～2941)。近年来随着剖宫产率上升，手术并发症越来越被重视，剖宫产术产后出血率高达19.8％(高素云等，《世界中西医结合杂志》，2009年第4卷第9期，665～666)。

引起产后出血的主要原因为宫缩乏力，占70％～80％(徐玲等，《实用医学杂志》，2007年第23卷第18期，2940～2941)。降低发病率及病死率的关键在于及早预防产后子宫收缩乏力性出血。剖宫产手术中由于宫缩乏力、子宫切口撕裂损伤宫旁血管丛、胎盘粘连或植入、凝血功能异常等导致大出血，是剖宫产手术最危险的并发症，如何有效控制术中出血量是产科医生面临的问题(于爱芳，《实用临床医药杂志》，2009年第13卷第9期，82～83)。

目前产后出血的治疗方法有：按摩子宫，子宫收缩药物的应用，如缩宫素、麦角新碱、米索、卡孕栓，以及宫腔纱条填塞法，但有时效果不佳，需给予结扎或栓塞子宫动脉或髂内动脉，甚至子宫次全切或子宫切除术(徐玲等，《实用医学杂志》，2007年第23卷第18期，2940～2941)。缩宫素又名催产素，是最古老、临床使用最广泛的促宫缩剂，但其半衰期仅4～10min，体内作用时间短，需持续静滴或多次重复给药。当体内缩宫素受体位点饱和后，增加药量不再产生促宫缩作用，收缩子宫下段作用不明显，大量使用可致水中毒(于爱芳，《实用临床医药杂志》，2009年第13卷第9期，82～83)，部分患者对缩宫素不敏感，效果较差。

子宫肌瘤是女性生殖器官肿瘤中最常见的良性肿瘤，全子宫切除是传统的手术方式。腹腔镜技术是近年发展的微创治疗手段，可为女性保留子宫，但由于子宫的血流丰富，出血多仍是限制其应用的关键，甚至导致中转开腹。常用的促进子宫平滑肌收缩的方法是在子宫肌层注射催产素，有时术中需补充静脉滴注催产素，但收效甚微(沈怡等，《中国妇幼保健》，2010年第25卷，414～416)。

卡贝缩宫素(Carbetocin)，即[1-脱氨基-1-单羟基(2-氧-甲基酪氨酸)]催产素，是近年来新兴的长效催产素受体激动剂，是一种人工合成的缩宫素类似物，具有起效迅速、作用强效持久、使用便捷等特点，适合抢救用药。临床通常静脉给药，静脉注射后2分钟即产生促宫缩作用，对子宫体及子宫下段均有强烈收缩作用，半衰期40～50分钟，是缩宫素的10倍。静推后作用可持续60～120分钟(于爱芳，《实用临床医药杂志》，2009年第13卷第9期，82～83)。卡贝缩宫素可以在体内引起与天然激素相似的生理活性，使子宫收缩同步化、规律化和收缩增强并且延长收缩时间。在预防产后出血方面得到了一定范围的应用并收到了良好的效果(沈怡等，《中国妇幼保健》，2010年第25卷，414～416)。在高危病例预防性用药效果更好，明显降低产后出血，减少术后发病率，是更好的用药模式。产后静脉滴注缩宫素的同时静脉注射或子宫肌层、臀部肌内注射卡贝缩宫素可更有效预防产后出血，且无明显不良反应，值得基层医院推广(黄淑华等，《临床合理用药》，2010年5月第3卷第9期，83～84)。

无论是腹腔镜下子宫肌瘤剔除术还是开腹子宫肌瘤剔除术术中应用卡贝缩宫素均可有效促进子宫收缩，减少术中出血量(沈怡等，《中国妇幼保健》，2010年第25卷，414～416)。